VFEND®
PFIZER
Solución inyectable
Denominación genérica: Voriconazol.
Forma farmacéutica y formulación: Solución Inyectable. El frasco ámpula con liofilizado contiene: Voriconazol 200 mg. Excipiente cs.
Indicaciones terapéuticas: el voriconazol es un agente antimicótico triazólico de amplio espectro que tiene las siguientes indicaciones: tratamiento de aspergilosis invasiva. Tratamiento de candidemia en pacientes no neutropénicos. Tratamiento de infecciones invasivas graves por Candida (incluida la C. krusei). Tratamiento de candidiasis esofágica. Tratamiento de infecciones micóticas graves causadas por Scedosporium spp. y Fusarium spp. Tratamiento de otras infecciones micóticas graves en pacientes que tienen intolerancia o son refractarios a otras terapias. Prevención de brotes de infecciones micóticas en pacientes febriles de alto riesgo (pacientes con transplante alogénico de médula ósea, pacientes con recaída de leucemia).
Farmacocinética y farmacodinamia: Propiedades farmacodinámicas: mecanismo de acción: in vitro, el voriconazol despliega actividad antimicótica de amplio espectro con potencia antimicótica contra especies de Candida (incluidos C. krusei resistente al fluconazol y cepas de C. glabrata y C. albicans resistentes) y actividad fungicida contra todas las especies examinadas de Aspergillus. Además, el voriconazol muestra actividad fungicida in vitro contra patógenos micóticos emergentes, incluidos aquellos como Scedosporium o Fusarium que tienen susceptibilidad limitada a los agentes antimicóticos existentes. Su modo de acción es la inhibición de la desmetilación del 14a-esterol mediada por el citocromo P450 del hongo, un paso esencial en la biosíntesis del ergosterol. En estudios con animales existe una correlación entre los valores de concentración inhibitoria mínima y eficacia contra micosis experimentales. Además, parece haber una correlación entre los valores de concentración inhibitoria mínima y el desenlace clínico para las especies de Candida. Microbiología: se demostró eficacia clínica para Aspergillus spp. incluidos A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; Candida spp., incluidos C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis y C. tropicalis y números limitados de C. dubliniensis, C. inconspicua y C. guilliermondii; y Scedosporium spp., incluidos S. apiospermum, S. prolificans y Fusarium spp. Otras infecciones micóticas tratadas (a menudo con respuesta parcial o completa, véase más adelante bajo Experiencia clínica) incluyen casos aislados de Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. incluidos P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis y Trichosporon spp. incluidas las infecciones por T. beigelii. Se ha observado actividad in vitro contra aislados clínicos para Acremonio spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, la mayoría de las cepas de los cuales resulta inhibida por concentraciones de voriconazol en el intervalo de 0,05 a 2 mg/ml. Se ha demostrado actividad in vitro contra los siguientes patógenos, pero se desconoce la importancia clínica: Curvularia spp. y Sporothrix spp. Se deben obtener muestras para cultivo de hongos y otros estudios relevantes de laboratorio (serología, histopatología) antes de la terapia con el fin de aislar e identificar a los organismos causales. Se puede instaurar la terapia antes de conocer los resultados de los cultivos y otros estudios de laboratorio; sin embargo, una vez estos resultados estén disponibles, la terapia antiinfecciosa debe ajustarse de conformidad. Pruebas de susceptibilidad: las pruebas de susceptibilidad in vitro se llevaron a cabo conforme a los métodos del Clinical Laboratory and Standards Institute (CLSI) (M38-P para hongos filamentosos, y M27-A y M44-A para levaduras). Se han establecido los valores de corte para el voriconazol (CIM y diámetro de zona) para especies de Candida, pero no para los hongos filamentosos, incluidas las especies de Aspergillus. Métodos de las pruebas de susceptibilidad (métodos de referencia de la norma NCCLS M-27A y M44-A): nota: las pruebas de susceptibilidad por métodos de dilución exigen el uso de susceptibilidad al voriconazol en polvo. Técnicas de dilución: se usan métodos cuantitativos para determinar las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM). Estas CIM permiten hacer estimativos de la susceptibilidad de las especies de Candida a los agentes antimicóticos. Las CIM se deben determinar usando un procedimiento estandarizado. Los procedimientos estandarizados se basan en un método de dilución (caldo) o equivalente con concentraciones estandarizadas del inóculo y concentraciones estandarizadas de voriconazol en polvo. Los valores de CIM deben ser interpretados conforme a los criterios que se dan en la siguiente tabla. Técnicas de difusión: los métodos cualitativos que exigen la medición de los diámetros de zona también ofrecen estimativos reproducibles de la susceptibilidad de las especies de Candida a un agente antimicótico. Uno de esos procedimientos estandarizados exige el uso de concentraciones estandarizadas del inóculo. En este procedimiento se usan discos de papel impregnados con 1 microgramo de voriconazol para examinar la susceptibilidad de las levaduras al voriconazol. Los criterios de interpretación de la difusión en disco también se dan en la siguiente tabla.
La categoría susceptible implica que los aislados resultan inhibidos por las concentraciones usualmente alcanzables del agente antimicótico examinado cuando se usa la dosificación recomendada para el sitio de la infección. La categoría susceptible dependiendo de la dosis implica que una infección debida al aislado puede ser tratada adecuadamente en lugares del cuerpo en los cuales los fármacos alcanzan concentraciones fisiológicas o cuando se usa una dosis más alta del fármaco. La categoría resistente implica que los aislados resultan inhibidos por las concentraciones del agente usualmente alcanzables con esquemas normales de dosificación y la eficacia clínica del agente contra el aislado no ha sido demostrada de forma fiable en estudios de tratamiento. Nota 2: estos estándares de interpretación para el voriconazol contra especies de Candida sólo son aplicables a las pruebas que se hacen con el método M27 de referencia CLSI de microdilución en caldo para CIM o el método de referencia M44 para difusión en disco para el diámetro de zona. Control de calidad (métodos estándar de referencia CLSI M-27A y M44-A): los procedimientos estandarizados de las pruebas de susceptibilidad exigen el uso de organismos de control de calidad para controlar los aspectos técnicos de los procedimientos de prueba. El voriconazol estándar en polvo y los discos de 1 mg deben arrojar el intervalo de valores señalado en la tabla que se presenta más adelante. Nota: los microorganismos de control de calidad son cepas específicas de organismos que tienen propiedades biológicas intrínsecas relacionadas con mecanismos de resistencia y su expresión genética dentro del hongo; las cepas específicas empeladas para el control microbiológico no son clínicamente significativas.
Experiencia clínica: el desenlace exitoso se define en esta sección como respuesta completa o parcial. Infecciones por Aspergillus - Eficacia en pacientes con aspergilosis de mal pronóstico: el voriconazol tiene actividad fungicida in vitro contra Aspergillus spp. La eficacia e impacto en la sobrevida, del voriconazol comparado con la amfotericina B convencional, en el tratamiento primario de aspergilosis invasiva aguda, se demostraron en un estudio abierto, aleatorizado, multicéntrico, con 277 pacientes inmunocomprometidos, tratados durante 12 semanas. Se observó una respuesta global satisfactoria (resolución completa o parcial de todos los síntomas, signos, anormalidades radiográficas/broncoscópicas atribuibles presentes en condiciones iniciales) en 53% de los pacientes tratados con voriconazol comparado con 31% de los pacientes tratados con el comparador. La tasa de supervivencia a 84 días en el grupo tratado con voriconazol fue significativamente más alta estadísticamente que la observada con el comparador y se demostró un beneficio clínicamente y estadísticamente significativo en favor del voriconazol tanto para el tiempo transcurrido hasta la muerte, como para el tiempo hasta la descontinuación del tratamiento por toxicidad. Este estudio confirmó los hallazgos de un estudio anterior de diseño prospectivo en el cual hubo desenlace positivo en sujetos con factores de riesgo de mal pronóstico, como enfermedad de injerto contra huésped, y en especial infecciones cerebrales (normalmente asociadas con una mortalidad cercana al 100%). Los estudios incluyeron aspergilosis cerebral, sinusal, pulmonar y diseminada en pacientes con trasplantes de médula ósea y órganos sólidos, enfermedades malignas hematológicas, cáncer y sida. Infecciones invasivas graves por Candida. Eficacia en pacientes no neutropénicos: la eficacia del voriconazol comparado con el régimen de amfotericina B seguido de fluconazol en el tratamiento primario de la candidemia quedó demostrada en un estudio abierto, comparativo. En este estudio se incluyeron 370 pacientes no neutropénicos con candidemia demostrada (hemocultivo positivo y signos clínicos de infección), de los cuales 248 fueron tratados con voriconazol. La población de pacientes estaba gravemente enferma, aproximadamente 50% de los sujetos en la unidad de cuidado intensivo y 40% en respirador en condiciones iniciales. La media de la duración del tratamiento fue de 15 días en los dos grupos de tratamiento. Se observó una respuesta exitosa (resolución/mejoría de todos los signos y síntomas clínicos de infección, hemocultivos negativos para Candida, sitios de infección tisular profunda negativos para Candida) en 41% de los pacientes en los dos grupos de tratamiento 12 semanas después del final de la terapia (FDT). En este análisis, los pacientes a los que no se les hizo valoración 12 semanas después del final de la terapia (FDT) fueron clasificados como fracasos. De acuerdo a un análisis secundario, en el cual se compararon las tasas de respuesta en el intervalo de tiempo más tardío y más relevante para la evaluación del paciente (FDT, o 2, 6, o 12 semanas después del FDT), el voriconazol y la terapia de amfotericina B seguida de fluconazol tuvieron tasas de respuesta de 65% y 71%, respectivamente. Infecciones refractarias graves por Candida: el estudio comprendió 55 pacientes con infecciones sistémicas refractarias graves por Candida (incluidos candidemia, candidiasis diseminada y otras invasivas) en las cuales el tratamiento antimicótico previo, en especial con fluconazol, había resultado ineficaz. Se observó respuesta exitosa en 24 pacientes (15 respuestas completa, 9 parciales). En cepas de Candida no albicans resistentes al fluconazol, se observó un desenlace exitoso en 3/3 infecciones por C. krusei (respuestas completas) y 6/8 infecciones por C. glabrata (5 respuestas completas, 1 parcial). Los datos de eficacia clínica fueron respaldados por datos limitados de susceptibilidad. Otros patógenos micóticos poco frecuentes: se demostró que el voriconazol fue efectivo contra los siguientes patógenos micóticos poco frecuentes: Scedosporium spp.- se observó una respuesta exitosa a la terapia con voriconazol en 16 de 28 pacientes (55%) con infección por S. apiospermum y en 2 de 7 pacientes (29%) con infección por S. prolificans. Además, se observó una respuesta exitosa en 1 de 3 pacientes con infecciones por organismos mixtos. Fusarium spp: 7 de 17 pacientes (41%) se trataron con éxito con voriconazol. De estos 7 pacientes, 3 tenían infección ocular, 1 sinusal y 3 diseminada. Cuatro pacientes adicionales con fusariosis tenían una infección causada por varios organismos; dos de ellos tuvieron un desenlace exitoso. La mayoría de los pacientes que recibieron tratamiento con voriconazol para las infecciones raras arriba mencionadas, fue intolerante o refractaria a la terapia antimicótica previa. Duración del tratamiento: el voriconazol oral permite flexibilidad para la atención del paciente y la posibilidad de tratamiento prolongado cuando está indicado. En los estudios clínicos, 561 pacientes recibieron terapia con voriconazol durante más de 12 semanas, y 136 sujetos recibieron voriconazol durante más de 6 meses. Estudios clínicos en niños: 61 niños con edades de 9 meses hasta 15 años con infecciones micóticas invasivas definidas o probables, fueron tratados con voriconazol. Esta población incluyó 34 pacientes de 2 a < 12 años de edad y 20 pacientes 12-15 años de edad. La mayoría (57/61) tenía terapias antimicóticas previas fallidas. Los estudios terapéuticos incluyeron cinco pacientes con edades de 12-15 años, y los restantes pacientes recibieron voriconazol en programas de uso compasivo. Las enfermedades subyacentes en estos pacientes incluyeron enfermedades hematológicas malignas y anemia aplásica (27 pacientes) y enfermedad granulomatosa crónica (14 pacientes). La infección micótica más frecuentemente tratada fue aspergilosis (43/61; 70%). Estudios clínicos que examinaron el intervalo QT: se llevó a cabo un estudio controlado con placebo, aleatorizado, de dosis única, de diseño cruzado, para evaluar el efecto sobre el intervalo QT en voluntarios sanos con tres dosis orales de voriconazol y ketoconazol. La media de los aumentos máximos del QTc ajustados por placebo desde el valor inicial después de 800, 1200 y 1600 mg de voriconazol fueron de 5,1, 4,8, y 8,2 mseg, respectivamente y 7,0 mseg para el ketoconazol 800 mg. Ninguno de los sujetos de los grupos tuvo un aumento del QTc de ≥ 60 mseg desde el valor inicial. Ningún sujeto experimentó un intervalo que excediera el umbral clínica y potencialmente relevante de 500 mseg. Propiedades farmacocinéticas: características farmacocinéticas generales: la farmacocinética del voriconazol ha sido caracterizada en sujetos sanos, poblaciones especiales y pacientes. Durante la administración oral de 200 mg o 300 mg dos veces al día durante 14 días en pacientes en riesgo de aspergilosis (sobre todo pacientes con neoplasias malignas del tejido linfático o hematopoyético), las características farmacocinéticas observadas de absorción rápida y consistente, acumulación y farmacocinética no lineal concordaron con las observadas en sujetos sanos. Las variables farmacocinéticas del voriconazol es no lineal debido a la saturación de su vía metabólica. Se observa un aumento más que proporcional en la exposición al aumentar la dosis. Se calcula que, en promedio, cuando se aumenta la dosis oral de 200 mg dos veces al día a 300 mg dos veces al día se obtiene un aumento de 2,5 veces en la exposición (ABCt). Cuando se administran los regímenes recomendados de dosis intravenosa o dosis oral de carga, se alcanzan concentraciones plasmáticas cercanas a las del estado de equilibrio dentro de las primeras 24 horas de la administración. Sin la dosis de carga inicial, la acumulación ocurre durante la dosificación múltiple dos veces al día alcanzando concentraciones plasmáticas de voriconazol en estado estable en el día 6, en la mayoría de los sujetos. Distribución: el volumen de distribución en el estado estable del voriconazol se estima en 4,6 l/kg, lo cual sugiere una extensa distribución dentro de los tejidos. La unión a las proteínas plasmáticas se calcula en 58%. Todas las muestras de líquido cefalorraquídeo de ocho pacientes en un programa compasivo mostraron concentraciones detectables de voriconazol. Metabolismo: en estudios in vitro se ha demostrado que el voriconazol es metabolizado por las isoenzimas hepáticas del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4. La variabilidad de la farmacocinética del voriconazol entre individuos es alta. Los estudios in vivo indicaron que la CYP2C19 desempeña un papel clave en el metabolismo del voriconazol. Esta enzima exhibe polimorfismo genético. Por ejemplo, es de esperar que 15-20% de las poblaciones asiáticas sean metabolizadoras lentos. Entre blancos y negros, la prevalencia de metabolizadores lentos es de 3-5%. Los estudios realizados en sujetos sanos de raza blanca y japoneses demostraron que los metabolizadores lentos tienen en promedio una exposición 4 veces más alta al voriconazol (ABCt) que sus contrapartes homocigotos metabolizadoras rápidos. Los sujetos heterocigotos con metabolismo extenso rápidos tienen en promedio una exposición 2 veces más alta al voriconazol que sus contrapartes metabolizadores rápidos homocigotos. El principal metabolito del voriconazol es el N-óxido, que que corresponde al 72% de los metabolitos radiomarcados circulantes en el plasma. Este metabolito tiene mínima actividad antimicótica y no contribuye a la eficacia general del voriconazol. Excreción: el voriconazol se elimina a través del metabolismo hepático y menos de 2% de la dosis se excreta sin cambios por la orina. Después de la administración de una dosis radiomarcada de voriconazol, aproximadamente 80% de la radioactividad se recupera en la orina después de múltiples dosis intravenosas y 83% en la orina después de múltiples dosis orales. La mayoría ( > 94%) de la radioactividad total se excreta en las primeras 96 horas después de las dosis orales o intravenosas. La vida media terminal del voriconazol depende de la dosis y es de aproximadamente 6 horas luego de 200 mg (por vía oral). A causa de la farmacocinética no lineal, la vida media terminal no es útil para la predicción de la acumulación o eliminación del voriconazol. Relaciones farmacocinéticas-farmacodinámicas (FC/FD): en 10 estudios terapéuticos, las concentraciones plasmáticas promedio y máxima en los individuos de los estudios fueron de 2425 ng/ml (intervalo entre cuartiles 1193 a 4380 ng/ml) y 3742 ng/ml (intervalo entre cuartiles 2027 a 6302 ng/ml), respectivamente. No se encontró una asociación positiva entre la concentración plasmática media, máxima o mínima de voriconazol y la eficacia en estudios terapéuticos. Los análisis FC/FD de los datos de los estudios clínicos identificaron asociaciones positivas entre las concentraciones plasmáticas del voriconazol y las anormalidades de las pruebas de función hepática y los trastornos visuales. Farmacocinética en grupos especiales de pacientes: género: en un estudio de múltiples dosis orales, la Cmáx y el ABCt en mujeres jóvenes sanas fueron 83% y 113% más altas, respectivamente, que en hombres jóvenes sanos (18-45 años), después de la dosificación en tableta. En el mismo estudio no se observaron diferencias significativas en la Cmáx y el ABCt entre hombres ancianos sanos y mujeres ancianas sanas (≥65 años). En un estudio similar, después de dar la suspensión oral, la media del ABCt en mujeres jóvenes sanas fue 45% más alta que en hombres jóvenes sanos, en tanto que la media de la Cmáx fue comparable entre los sexos. Las concentraciones de voriconazol en el estado estable (Cmín) observadas en mujeres fueron 100% y 91% más altas que las observadas en varones que recibieron la tableta y la suspensión oral, respectivamente. En el programa clínico no se hizo ajuste de la dosificación con base en el sexo. El perfil de seguridad y las concentraciones plasmáticas observadas en pacientes de ambos sexos fueron similares. Por ello, no es necesario hacer ajustes de la dosificación con base en el género. Ancianos: en un estudio con múltiples dosis orales la Cmáx y el ABCt de hombres ancianos sanos (≥65 años) fueron 61% y 86% más altos, respectivamente, que en hombres jóvenes sanos (18-45 años). No se observaron diferencias significativas en la Cmáx y el ABCt entre mujeres ancianas sanas (≥65 años) y mujeres jóvenes sanas (18-45 años). En los estudios terapéuticos no se hizo ajuste de la dosificación con base en la edad. Se observó una relación entre las concentraciones plasmáticas y la edad. Sin embargo, el perfil de seguridad del voriconazol en pacientes jóvenes y viejos fue similar y, por ello, no es necesario hacer ajustes de la dosificación en los ancianos. Población pediátrica: la dosis intravenosa recomendada en los pacientes pediátricos está basada en los datos combinados de un análisis farmacocinético poblacional en 82 pacientes pediátricos inmunocomprometidos, con edades de 2 a < 12 años, quienes se evaluaron en tres estudios farmacocinéticos (examinando dosis intravenosas únicas de 3 y 4mg/kg dos veces al día, dosis intravenosas múltiples de 3, 4, 6 y 8 mg/kg dos veces al día y dosis múltiples de suspensión oral de 4 y 6 mg/kg dos veces al día). La mayoría de los pacientes recibieron más de un nivel diferente de dosis, con una duración máxima de dosificación de 30 días. Una comparación de los datos farmacocinéticos de las poblaciones pediátrica y adulta, indicó que a fin de obtener exposiciones comparables a las obtenidas en los adultos después de dosis de mantenimiento de 4 mg/kg dos veces al día, en los pacientes pediátricos se requerían dosis intravenosas de mantenimiento de 7 mg/kg dos veces al día. La dosis intravenosa de mantenimiento más alta en los pacientes pediátricos, en comparación con la de los adultos, refleja la mayor capacidad de eliminación en los pacientes pediátricos, debido a su mayor proporción de masa hepática/masa corporal. Para obtener exposiciones comparables a las de los adultos después de dosis intravenosas de mantenimiento de 3 mg/kg dos veces al día, en los pacientes pediátricos se requieren dosis intravenosas de mantenimiento de 4 mg/kg dos veces al día. Con base en los resultados del análisis farmacocinético poblacional, no se justifica dosis de carga o un ajuste de la dosificación por la edad, en los pacientes con edades de 2 a < 12 años. Deterioro de la función renal: en un estudio con dosis única oral (200 mg) en sujetos con función renal normal y deterioro leve (depuración de creatinina 41-60 ml/min) a grave (depuración de creatinina < 20 ml/min) de la función renal, la farmacocinética del voriconazol no se vio afectada en grado significativo por el deterioro de la función renal. La unión del voriconazol a las proteínas plasmáticas fue similar en sujetos con diferentes grados de deterioro de la función renal. (Ver Precauciones generales y Dosis y vía de administración). En pacientes con disfunción renal moderada a grave (niveles de creatinina sérica ≥ 220 micromol/l - 2,5 mg/dl), se presenta la acumulación del vehículo intravenoso, SBECD. (ver Precauciones generales y Dosis y vía de administración). Deterioro de la función hepática: después de una dosis única oral (200 mg), el ABCt fue 233% más alto en sujetos con cirrosis hepática leve a moderada (Child-Pugh A y B) comparados contra sujetos con función hepática normal. La unión del voriconazol a las proteínas no resultó afectada por el deterioro de la función hepática. En un estudio de múltiples dosis orales, el ABCt fue similar en sujetos con cirrosis hepática moderada (Child-Pugh B) que recibieron dosis de mantenimientos de 100 mg dos veces al día y sujetos con función hepática normal que recibieron 200 mg dos veces al día. No hay datos farmacocinéticos disponibles de pacientes con cirrosis hepática grave (Child-Pugh C). Si desea conocer la información sobredosificación (ver Dosis y vía de administración).
Contraindicaciones: el voriconazol está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al voriconazol o a cualquiera de los excipientes. La administración concomitante de los sustratos CYP3A4, terfenadina, astemizol, ciprasida, pimozida o quinidina con voriconazol, está contraindicada debido a que las concentraciones plasmáticas incrementadas de estos productos medicinales, pueden llevar a la prolongación del QTc y casos poco probables de Torsade de Pointes (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). La administración concomitante de voriconazol y sirolimus está contraindicada, debido a que se ha demostrado que el voriconazol aumenta significativamente las concentraciones plasmáticas de sirolimus en sujetos sujetos sanos (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). La administración concomitante de voriconazol con rifampicina, carbamazepina o barbitúricos de acción prolongada (p. ej. fenobarbital), está contraindicada debido a que es probable que estos productos medicinales disminuyan de manera significativa las concentraciones plasmáticas de voriconazol (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). La administración concomitante de voriconazol con altas dosis de ritonavir (más de 400 mg dos veces al día) está contraindicada debido a que el ritonavir, en esta dosis, disminuyó significativamente las concentraciones plasmáticas de voriconazol en sujetos sanos (ver Interacciones medicamentosas y de otro género, para dosis más bajas, ver Precauciones generales). La administración concomitante de alcaloides del cornezuelo de centeno (ergotamina, dihidroergotamina) los cuales son sustratos del CYP3A4, está contraindicada debido a que las concentraciones plasmáticas aumentadas de estos productos medicinales pueden conducir a ergotismo (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). La administración concomitante de voriconazol con la hierba de San Juan está contraindicada (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).
Precauciones generales: Hipersensibilidad: es preciso tener precaución al prescribir voriconazol a pacientes con hipersensibilidad a otros azoles. Eventos adversos cardíacos: algunos azoles, incluyendo el voriconazol, han sido asociados con la prolongación del intervalo QT. Durante el desarrollo clínico y la vigilancia post-comercialización se han presentado algunos casos de torsades de pointes en pacientes que toman voriconazol. Estos casos involucraron a pacientes gravemente enfermos con múltiples factores de riesgo que pueden prestarse a confusión, como antecedentes de quimioterapia cardiotóxica, cardiomiopatía, hipokalemia y medicaciones concomitantes que pueden haber contribuido. Voriconazol deberá administrarse con precaución a pacientes con estas afecciones potencialmente proarrítmicas (ver Dosis y vía de administración). Se ha realizado un estudio en voluntarios sanos examinando el efecto sobre el intervalo QT de dosis únicas de voriconazol de hasta 4 veces la dosis diaria usual. Ninguno de los sujetos en ninguno de los grupos tuvo prolongación del QTc ≥ 60 mseg desde el valor basal. Ningún sujeto experimentó un intervalo que superase el umbral clínica y potencialmente relevante de 500 mseg (ver Farmacocinética y farmacodinamia, Propiedades farmacodinámicas). Toxicidad hepática: en estudios clínicos se han presentado pocos casos (≥0,1% y < 1%) de reacciones hepáticas graves durante el tratamiento con voriconazol (incluidos hepatitis clínica, colestasis e insuficiencia hepática fulminante, aun con casos fatales). Se observaron casos de reacciones hepáticas, tienen lugar sobre todo en pacientes que tienen padecimientos médicos graves subyacentes (principalmente enfermedades malignas de origen hematológico). Las reacciones hepáticas transitorias, incluidas hepatitis e ictericia, han sobrevenido en pacientes que no tienen otros factores de riesgo identificables. La disfunción hepática por lo general ha sido reversible al suspender la terapia. Monitoreo de la función hepática: se recomienda la vigilancia habitual de la función hepática de los pacientes que se encuentran en terapia con voriconazol, en especial mediante pruebas de función hepática y bilirrubinas. Se deberá considerar la suspensión del voriconazol si aparecen signos y síntomas clínicos concordantes con enfermedad hepática que puedan ser atribuibles al voriconazol (ver sección Dosis y vía de administración). Eventos adversos visuales: han habido informes post-comercialización de eventos adversos visuales prolongados, incluyendo neuritis óptica y papiledema. Estos eventos se produjeron principalmente en pacientes gravemente enfermos que habían estado en condiciones subyacentes y/o tomando concomitantemente medicamentos que pudieran haber causado o contribuido a éstos (ver Dosis y vía de administración). Eventos adversos renales: se ha observado insuficiencia renal aguda en pacientes gravemente enfermos sometidos a tratamiento con voriconazol. Es probable que los pacientes que están siendo tratados con voriconazol también reciban al mismo tiempo medicaciones nefrotóxicas o que tengan padecimientos concurrentes que pueden dar lugar a deterioro de la función renal. Monitoreo de la función renal: se debe vigilar el desarrollo de anormalidades de la función renal. Esto debe incluir evaluación de laboratorio, en especial de la creatinina sérica (ver Dosis y vía de administración). Monitoreo de la función pancreática: será preciso monitorear a los adultos y niños con factores de riesgo de pancreatitis aguda (p.ej., quimioterapia reciente, transplante de células madre hematopoyéticas [HSCT]), hay que vigilar el desarrollo de la pancreatitis durante el tratamiento con voriconazol. Eventos adversos dermatológicos: en raras ocasiones algunos pacientes han desarrollado reacciones cutáneas exfoliativas, entre ellas síndrome de Stevens-Johnson, durante el tratamiento con voriconazol. En el caso de que un paciente desarrolle una reacción cutánea exfoliativa será preciso suspender la administración de voriconazol. Además, voriconazol se ha asociado con reacción cutánea de fotosensibilidad. Se recomienda que los pacientes eviten la exposición intensa o prolongada a la luz solar directa durante el tratamiento con voriconazol. Se ha reportado carcinoma de células epidermoides de la piel y melanoma durante la terapia prolongada. En el caso de que un paciente desarrolle una lesión cutánea consistente con carcinoma de células epidermoides o melanoma, será preciso considerar la suspensión de voriconazol. Uso en niños: no se han establecido la seguridad y efectividad en niños menores de dos años de edad (ver Farmacocinética y farmacodinamia - Propiedades farmacodinámicas). El voriconazol está indicado en niños mayores de dos años de edad. Se debe vigilar la función hepática tanto en niños como en adultos. La biodisponibilidad oral puede ser limitada en niños de 2 a 12 años con mala absorción y peso corporal muy bajo para la edad. En ese caso, se recomienda la administración intravenosa del voriconazol. Metadona (sustrato de CYP3A4): las concentraciones plasmáticas elevadas de la metadona se han asociado con toxicidad incluida la prolongación del QT. Se recomienda la vigilancia frecuente de eventos adversos y toxicidad relacionada con la metadona durante la co-administración. Se puede necesitar reducir la dosis de metadona (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Opiáceos de acción breve (sustrato de CYP3A4): se deberá considerar la reducción de la dosis de alfentanil y otros opiáceos de acción breve con estructura similar a la de alfentanil y metabolizados por CYP3A4 (e.g., sufentanil, fentanil) cuando se administren concomitantemente con voriconazol (ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género). Tomando en consideración que la vida media de alfentanil se prolonga cuando el mencionado agente se administra concomitantemente con voriconazol, pudiera ser necesario realizar un monitoreo frecuente por eventos adversos asociados con los opiáceos (incluyendo un período más prolongado de monitoreo respiratorio. Oxicodona (sustrato de CYP3A4): será preciso considerar la reducción de la dosis de oxicodona y otros opiáceos de acción prolongada metabolizados por CYP3A4 (e.g., hidrocodona) cuando se administren concomitantemente con voriconazol. Puede ser que se necesite realizar un monitoreo frecuente por eventos adversos asociados con los opiáceos (ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género). Fenitoína (sustrato de CYP2C9 y potente inductor de CYP450): se recomienda ejercer una estrecha vigilancia de niveles de fenitoína cuando se administran fenitoína con voriconazol al mismo tiempo. Se deberá evitar el uso concomitante de voriconazol y fenitoína a menos que el beneficio supere al riesgo (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Rifabutina (inductor de CYP450): se recomienda ejercer una estrecha vigilancia de cuadro hemático completo y eventos adversos del rifabutina (p.ej., uveítis) cuando se administra rifabutina con voriconazol, al mismo tiempo. Deberá evitarse el uso concomitante de voriconazol y rifabutina a menos que el beneficio supere al riesgo (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Ritonavir: deberá evitarse la co-administración de voriconazol y ritonavir en bajas dosis (100 mg dos veces al día) a menos que el beneficio/riesgo justifique el uso del voriconazol. (ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género, para las dosis más altas, ver Contraindicaciones). Efavirenz (inductor de CYP450; inhibidor y sustrato de CYP3A4): cuando el voriconazol se administra al mismo tiempo con efavirenz se debe aumentar la dosis de voriconazol a 400 mg dos veces al día y disminuir la de efavirenz a 300 mg una vez al día (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y operar maquinarias: el voriconazol puede causar cambios transitorios y reversibles de la visión, incluidos visión borrosa, alteración/reforzamiento de la percepción visual, o fotofobia. Los pacientes tienen que evitar las tareas potencialmente riesgosas, como conducir vehículos u operar maquinarias mientras experimentan estos síntomas. Los pacientes no deben conducir por la noche mientras toman voriconazol.
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo: no hay información adecuada disponible sobre el uso de voriconazol en mujeres embarazadas. En estudios con animales se ha demostrado la toxicidad reproductiva en dosis altas (ver Precauciones y Relación con efecto de carcinogénesis, mutagenésis, teratogenésis y sobre fertilidad). El riesgo potencial en seres humanos es desconocido. No se deberá usar voriconazol durante el embarazo a menos que el beneficio para la madre claramente supere el riesgo portencial para el feto. Las mujeres con posibilidad de concebir deberán siempre usar anticoncepción efectiva durante el tratamiento. Lactancia: no se ha investigado la excreción del voriconazol en la leche materna. No se deberá usar el voriconazol en madres lactantes a menos que el beneficio claramente supere el riesgo.
Reacciones secundarias y adversas: El perfil de seguridad del voriconazol se basa en una base de datos de seguridad integrada de más de 2000 sujetos (1655 pacientes en estudios terapéuticos). Esto representa una población heterogénea, que contiene pacientes con enfermedad maligna hematológica, pacientes con infección por VIH con candidiasis esofágica e infecciones micóticas refractarias, pacientes no neutropénicos con candidemia o aspergilosis y voluntarios sanos. 561 pacientes tuvieron una terapia con voriconazol de más de 12 semanas de duración, y 136 pacientes recibieron voriconazol durante más de 6 meses. La siguiente tabla incluye reacciones adversas de estudios terapéuticos y/o compasivos/extensivos, si es que existen posibles relaciones de causalidad. Los eventos adversos informados con mayor frecuencia fueron trastornos visuales, fiebre, erupción cutánea, vómito, náuseas, diarrea, dolor de cabeza, edema periférico y dolor abdominal. La gravedad de los eventos adversos en general fue leve a moderada. No se observaron diferencias clínicamente significativas al analizar los datos de seguridad por edad, raza, género sexual.
Trastornos visuales: los trastornos visuales relacionados con el tratamiento con voriconazol fueron muy frecuentes. En ensayos terapéuticos, aproximadamente 21% de los sujetos experimentó alteración/reforzamiento de la percepción visual, visión borrosa, cambios de la visión del color o fotofobia. Los trastornos visuales son transitorios y completamente reversibles, ya que la mayoría se resuelve espontáneamente en 60 minutos. Hay evidencia de atenuación con las dosis repetidas de voriconazol. El trastorno visual suele ser leve, rara vez obliga a la interrupción del medicamento y no se ha asociado con secuelas de largo plazo. Los trastornos visuales se pueden asociar con niveles plasmáticos dosis-elevados. Se han recibido reportes posteriores al mercadeo de eventos adversos visuales prolongados (ver Precauciones Generales). Se desconoce el mecanismo de acción, aunque lo más probable es que el sitio de la acción se encuentre dentro de la retina. En un estudio de voluntarios sanos en el cual se investigó el impacto de voriconazol sobre la función retiniana, voriconazol ocasionó un descenso en la amplitud de la forma de las ondas en el electroretinograma (ERG). El ERG mide las corrientes eléctricas en la retina. Los cambios en el ERG no progresaron a lo largo de 29 días de administración y fueron completamente reversibles al suspenderse la administración de voriconazol. Se evaluó el efecto a largo plazo de voriconazol (mediana 169 días; rango 5-353 días) sobre la función visual en sujetos con paracoccidioidomicosis. Voriconazol no exhibió ningún efecto clínicamente relevante sobre la función visual según se evaluó a través de pruebas de agudeza visual, campos visuales, visión del color y sensibilidad ante el contraste. No se percibieron signos de toxicidad retiniana. 17/35 sujetos medicados con voriconazol experimentaron eventos adversos visuales. Dichos eventos no ocasionaron la suspensión de la terapia, por lo general fueron leves, se presentaron durante la primera semana de la terapia y se resolvieron durante la terapia continua con voriconazol. Reacciones dermatológicas: las reacciones dermatológicas fueron frecuentes en los pacientes tratados con voriconazol en los estudios clínicos, pero estos pacientes tenían enfermedades subyacentes serias y estaban recibiendo múltiples medicaciones concomitantes. La mayoría de las erupciones cutáneas fueron leves a moderadas. Los pacientes han sufrido reacciones cutáneas serias, incluidos síndrome de Stevens-Johnson (infrecuente), necrolisis epidérmica tóxica (rara) y eritema multiforme (rara) durante el tratamiento con voriconazol. Si un pacientes presenta una erupción cutánea debe ser sometido a estrecha vigilancia y suspender el voriconazol si las lesiones avanzan. Los pacientes que reciben terapia a largo plazo con voriconazol han presentado reacciones de fotosensibilidad (ver Precauciones generales). Pruebas de función hepática: la incidencia global de anormalidades clíni
Interacciones medicamentosas y de otro género: A menos que se especifique lo contrario, los estudios de interacción medicamentosa se han realizado en sujetos sanos de sexo masculino administrando dosis múltiple, en el estado estable, de voriconazol oral 200 mg dos veces al día. Estos resultados son relevantes para otras poblaciones y vías de administración. Esta sección contempla los efectos de otros productos medicinales sobre el voriconazol, los efectos del voriconazol sobre otros productos medicinales y las interacciones de doble vía. Las interacciones de las primeras dos secciones se presentan en el siguiente orden: contraindicaciones, para aquellas que requieren el ajuste de la dosificación y vigilancia estrecha; por último aquellas que no tienen interacción farmacocinética significativa. Efectos de otros productos medicinales sobre el voriconazol: el voriconazol es metabolizado por las isoenzimas del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4. Los inhibidores o inductores de estas isoenzimas pueden aumentar o disminuir los niveles plasmáticos del voriconazol, respectivamente. El uso concomitante de los siguientes agentes con voriconazol está contraindicado: hierba de San Juan (inductor de CYP450; inductor de P-gp): en un estudio independiente publicado en voluntarios sanos, la hierba de San Juan exhibió un corto efecto inhibitorio inicial seguido de la inducción del metabolismo del voriconazol. En consecuencia, el uso concomitante de voriconazol con Hierba de San Juan está contraindicado (ver Contraindicaciones). La exposición al voriconazol está significativamente reducida por la administración concomitante de los siguientes agentes: rifampicina (potente inductor de CYP450): la rifampicina (600 mg una vez al día) disminuyó la Cmáx (concentración plasmática máxima) y el ABCt (área bajo la curva de concentración plasmática contra tiempo dentro de un intervalo de dosificación) del voriconazol en 93% y 96%, respectivamente. La co-administración de voriconazol y rifampicina está contraindicada (ver sección Contraindicaciones). Ritonavir (potente inductor de CYP450; inhibidor y sustrato de CYP3A4): se investigó el efecto de la co-administración de voriconazol oral (200 mg dos veces al día) y dosis altas (400 mg) y dosis bajas (100 mg) de ritonavir oral en dos estudios separados en voluntarios sanos. Las dosis altas de ritonavir (400 mg dos veces al día) disminuyeron la Cmáx y el ABCt en estado de equilibrio del voriconazol oral en un promedio de 66% y 82%, en tanto que las dosis bajas de ritonavir (100 mg dos veces al día) disminuyeron la Cmáx y el ABCt del voriconazol en un promedio de 24% y 39%, respectivamente. La administración de voriconazol no tuvo efecto significativo sobre las medias de Cmáx y ABCt de ritonavir en el estudio de dosis altas, aunque se observó una disminución menor de la Cmáx y el ABCt del ritonavir en estado de equilibrio en un promedio de 25% y 13%, respectivamente, en el estudio de interacción con dosis bajas de ritonavir. En cada uno de estos estudios de interacción con ritonavir se identificó un sujeto con elevación de los niveles de voriconazol. La co-administración de voriconazol y dosis altas de ritonavir (más de 400 mg dos veces al día) está contraindicada. Se debe evitar la co-administración de voriconazol y dosis bajas de ritonavir (100 mg dos veces al día), a menos que una valoración de la proporción beneficio/riesgo del paciente justifique el uso del voriconazol (ver Contraindicaciones y Precauciones generales). Carbamazepina y barbitúricos de acción prolongada (potentes inductores de CYP450): aunque no se ha estudiado, es probable que la carbamazepina o los barbitúricos de acción prolongada (p.ej., fenobarbital) disminuyan en grado significativo los niveles plasmáticos de voriconazol. La co-administración de voriconazol con carbamazepina y barbitúricos de acción prolongada está contraindicada (ver sección Contraindicaciones). Debido a interacciones farmacocinéticas menores o no significativas, no se necesita hacer ajustes de la dosificación con los siguientes agentes: cimetidina (inhibidor inespecífico de CYP450 y aumenta el pH gástrico): la cimetidina (400 mg dos veces al día) aumentó la Cmáx y el ABCt del voriconazol en 18% y 23%, respectivamente. No se recomienda hacer ajustes de la dosificación de voriconazol. Ranitidina (aumenta el pH gástrico): la ranitidina (150 mg dos veces al día) no tuvo efecto significativo sobre la Cmáx y el ABCt del voriconazol. Antibióticos macrólidos: la eritromicina (inhibidor de CYP3A4; 1g dos veces al día) y la azitromicina (500 mg una vez al día) no tuvieron efecto significativo sobre la Cmáx y el ABCt del voriconazol. Efectos del voriconazol sobre otros productos medicinales: el voriconazol inhibe la actividad de las isoenzimas del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4. En consecuencia, existe el potencial de que el voriconazol aumente los niveles plasmáticos de fármacos metabolizados por estas isoenzimas CYP450. Voriconazol deberá administrarse con cautela en pacientes que reciban medicamentos concomitantes que prolonguen el intervalo QT. La administración concomitante estará contraindicada cuando también exista el potencial de que voriconazol incremente los niveles en plasma de sustancias metabolizadas por isoenzimas de CYP3A4 (e.g. ciertas antihistaminas, quinidina, cisaprida, pimozida) (ver Contraindicaciones). El uso concomitante de los siguientes agentes con voriconazol está contraindicado: terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida y quinidina (sustratos de CYP3A4): aunque no se ha estudiado, la administración concomitante de voriconazol con terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida o quinidina está contraindicada, en virtud de que los niveles plasmáticos de los mencionados fármacos pueden provocar la prolongación de QTc y raros casos de torsade de pointes (ver sección Contraindicaciones). Sirolimus (sustrato de CYP3A4): voriconazol incrementó la Cmax y el ABCt de sirolimus (dosis única de 2 mg) 556% y 1014%, respectivamente. La administración concomitante de voriconazol y sirolimus está contraindicada. Alcaloides del cornezuelo de centeno (sustratos de CYP3A4): aunque no se h estudiado, es posible que voriconazol incremente las concentraciones plasmáticas de los alcaloides del cornezuelo de centeno (e.g., ergotamina y dihidroergotamina) y provoque ergotismo. La administración concomitante de voriconazol con alcaloides del cornezuelo de centeno está contraindicada (ver Contraindicaciones). La interacción del voriconazol con los siguientes agentes puede dar lugar a un aumento de la exposición a estos fármacos. En consecuencia, se debe considerar ejercer vigilancia estrecha o hacer ajustes de la dosificación: ciclosporina (sustrato de CYP3A4): en receptores estables de trasplante renal, el voriconazol aumentó la Cmáx y el ABCt de la ciclosporina en por lo menos 13% y 70%, respectivamente. Cuando se inicia el voriconazol en pacientes que ya están recibiendo ciclosporina se recomienda reducir a la mitad la dosis de la ciclosporina y vigilar estrechamente los niveles de ciclosporina. El aumento de los niveles de ciclosporina se ha asociado con nefrotoxicidad. Cuando se suspende el voriconazol, se deben vigilar estrechamente los niveles de ciclosporina y aumentar la dosis si es necesario. Tacrolimus (sustrato de CYP3A4): el voriconazol aumentó la Cmáx y el ABCt del tacrolimus (0,1 mg/kg dosis única) (área bajo la curva de concentración plasmática contra tiempo hasta la última medición cuantificable) en 117% y 221%, respectivamente. Cuando se inicia el voriconazol en pacientes que ya están recibiendo tacrolimus, se recomienda reducir la dosis de tacrolimus a la tercera parte de la dosis original y vigilar estrechamente los niveles de tacrolimus. El aumento de los niveles de tacrolimus se ha asociado con nefrotoxicidad. Cuando se suspende la administración del voriconazol, se deben vigilar estrechamente los niveles de tacrolimus y aumentar la dosis si es necesario. Metadona (sustrato de CYP3A4): La administración de dosis repetidas de voriconazol oral (400mg c/12h durante 1 día, luego 200 mg c/12h durante 4 días) aumentó la Cmáx y el AUCt de la R-metadona farmacológicamente activa en 31% (IC90%: 22%, 40%) y 47% (IC90%: 38%, 57%), respectivamente, en sujetos que recibían una dosis de mantenimiento de metadona (30-100 mg QD) (ver Precauciones Generales). Opiáceos de corta acción (sustrato de CYP3A4): en una publicación independiente, la administración en estado constante de voriconazol oral incrementó 6 veces el ABC0-∞ de una toma única de alfentanil. Será preciso considerar la reducción de la dosis de alfentanil y otros opiáceos de acción breve con estructura similar a alfentanil y metabolizados por CYP3A4 (e.g., sufentanil) cuando se administren concomitantemente con voriconazol. Fentanil (sustrato de CYP3A4): en un estudio publicado independiente, el uso concomitante de voriconazol (400 mg Q12h el Día 1, luego 200 mg Q12h el Día 2) con una sola administración intravenosa de fentanil (5 mg/kg) provocó un incremento de 1.4 veces en la media de ABC0-∞ de fentanil (rango 1,12-1,60 veces). Se recomienda el monitoreo prolongado y frecuente de los pacientes por depresión respiratoria y otros eventos adversos asociados con fentanil cuando voriconazol se administre concomitantemente con dicho agente, y en caso necesario habrá que reducir la dosis de fentanil. Oxicodona (sustrato de CYP3A4): En un estudio independiente publicado, la administración concomitante de múltiples dosis de voriconazol oral (400 mg Q12h, el Día 1, seguidos de cinco tomas de 200 mg Q12h los días 2 a 4) con una dosis oral única de 10 mg de oxicodona el Día 3 provocó un incremento de 1,7 veces (rango 1,4 a 2,2 veces) y 3,6 veces (rango 2,7- a 5,6-fold) en la media de la Cmax y el ABCt 0-∞ de oxicodona, respectivamente. La media de la vida media de eliminación de oxicodona también se incrementó 2,0 veces (rango 1,4 a 2,5 veces). Puede ser que se necesite reducir la dosis de oxicodona durante el tratamiento con voriconazol a fin de evitar eventos adversos relacionados con los opiáceos. Se recomienda el monitoreo prolongado y frecuente por efectos adversos asociados con oxicodona y otros opiáceos de acción prolongada metabolizados por CYP3A4. Warfarina (sustrato de CYP2C9): la administración concomitante de voriconazol (300 mg dos veces al día) con warfarina (toma única de 30 mg) incrementó 93% el tiempo máximo de protrombina. Se recomienda el monitoreo estrecho del tiempo de protrombina cuando warfarina y voriconazol se administren de manera concomitante. Otros anticoagulants orales e.g., fenprocoumon, acenocoumarol (sustratos de CYP2C9, CYP3A4): aunque no se ha estudiado, pude ser que voriconazol incremente las concentraciones plasmáticas de las cumarinas y en consecuencia, puede provocar un incremento en el tiempo de protrombina. Si los pacientes que reciben preparaciones de cumarina son medicados simultáneamente con voriconazol, será preciso monitorear el tiempo de protrombina a intervalos cortos y ajustar la dosis de los anticoagulantes según corresponda. Sulfonilureas (sustratos de CYP2C9): aunque no se ha estudiado, voriconazol puede incrementar los niveles plasmáticos de las sulfonilureas, (e.g., tolbutamida, glipizida y gliburida) y en consecuencia, ocasionar hipoglucemia. Se recomienda monitorear estrechamente la glucosa sanguínea durante la administración concomitante. Estatinas (sustratos de CYP3A4): aunque no se ha estudiado clínicamente, se ha demostrado que voriconazol inhibe el metabolismo de lovastatina in vitro (microsomas hepáticos humanos). En consecuencia, es probable que voriconazol incremente los niveles plasmáticos de las estatinas que son metabolizadas por CYP3A4. Se recomienda que se considere ajustar la dosis de la estatina durante la administración concomitante con voriconazol. El incremento de los niveles de estatinas se ha asociado con rabdomiolisis. Benzodiazepinas (sustratos de CYP3A4): aunque no se ha estudiado clínicamente, se ha demostrado que voriconazol inhibe el metabolismo de midazolam in vitro (microsomas hepáticos humanos). En consecuencia, es probable que voriconazol incremente los niveles plasmáticos de las benzodiazepinas que son metabolizadas por CYP3A4 (e.g., midazolam, triazolam, alprazolam) y que provoque un efecto sedante prolongado. Se recomienda que se considere ajustar la dosis de la benzodiazepine durante su administración concomitante con voriconazol. Alcaloides de la vinca (sustratos de CYP3A4): aunque no se ha estudiado, el voriconazol puede aumentar los niveles plasmáticos de los alcaloides de la vinca (p.ej., vincristina y vinblastina) y conducir a neurotoxicidad. Por esta razón, se recomienda considerar el ajuste de la dosis del alcaloide de la vinca. Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (FAINEs): voriconazol incrementó la Cmax y el ABC de ibuprofeno (dosis única 400 mg) 20% y 100%, respectivamente. Voriconazol incrementó la Cmax y el ABCt de diclofenaco (dosis única 50 mg) 114% y 78%, respectivamente. Se recomienda el monitoreo frecuente por eventos adversos y toxicidad relacionada con los FAINEs. Es posible que se necesite ajustar la dosis de los FAINEs. No se observaron interacciones farmacocinéticas significativas cuando se administró voriconazol conjuntamente con los siguientes agentes. Por tanto, no es necesario el ajuste de la dosificación de estos agentes: prednisolona (sustrato de CYP3A4): el voriconazol aumentó la Cmáx y el ABCt de la prednisolona (60 mg, dosis única) en 11% y 34%, respectivamente. No se recomienda hacer ajuste de la dosificación. Digoxina (transporte mediado por la P-glucoproteína): el voriconazol no tuvo efecto significativo sobre la Cmáx y el AUC de la digoxina (0,25 mg una vez al día). Acido micofenólico (sustrato de la transferasa de UDP-glucuronilo): el voriconazol no tuvo efecto sobre la Cmáx y el AUC del ácido micofenólico (1 g, dosis única). Interacciones en dos sentidos: efavirenz (inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa [inductor de CYP450; inhibidor y sustrato de CYP3A4]): No deben administrarse concomitantemente las dosis habituales de voriconazol y las dosis habituales de efavirenz. En sujetos sanos, efavirenz en estado constante (400 mg por vía oral una vez al día) redujo la Cmax y el ABCt en estado constante de voriconazol un promedio de 61% y 77%, respectivamente. En el mismo estudio, voriconazol en estado constante (400 mg por vía oral cada 12 horas por 1 día, luego 200 mg por vía oral cada 12 horas durante 8 días) incrementó la Cmax y el ABCt en estado constante de efavirenz un promedio de 38% y 44%, respectivamente, en los mismos sujetos. En otro estudio en sujetos sanos, la dosis de 300 mg BID de voriconazol en combinación con efavirenz a dosis baja (300 mg una vez al día) no dio lugar a una exposición suficiente a voriconazol. Tras la administración concomitante de voriconazol 400 mg dos veces al día con efavirenz 300 mg por vía oral una vez al día en sujetos sanos, el ABCt de voriconazol se redujo 7% y la Cmáx se incrementó 23%, en comparación con voriconazol 200 mg dos veces al día por sí solo. El ABCtt de efavirenz se incrementó 17 % y la Cmáx resultó equivalente en comparación con efavirenz 600 mg una vez al día por sí solo. Dichas diferencias no se consideraron clínicamente significativas. Cuando voriconazol se administre concomitantemente con efavirenz, la dosis de mantenimiento de voriconazol deberá incrementarse a 400 mg dos veces al día y la dosis de efavirenz deberá reducirse 50%, i.e., a 300 una vez al día (ver la sección Dosis y vía de administración). La posología inicial de efavirenz deberá restablecerse una vez que se suspenda el tratamiento con voriconazol. Fenitoína (sustrato de CYP2C9 y potente inductor de CYP450): se debe evitar el uso concomitante de voriconazol y fenitoína a menos que el beneficio supere al riesgo. La fenitoína (300 mg una vez al día) disminuyó la Cmáx y el ABCt del voriconazol en 49% y 69%, respectivamente. El voriconazol (400 mg dos veces al día, ver la sección Dosis y vía de administración) aumentó la Cmáx y el ABCt de la fenitoína (300 mg una vez al día) en 67% y 81%, respectivamente. Se recomienda ejercer estrecha vigilancia de los niveles de fenitoína cuando este agente se administra al mismo tiempo con voriconazol. La fenitoína se puede administrar al mismo tiempo con voriconazol si la dosis de mantenimiento de voriconazol se aumenta hasta 5 mg /kg por vía intravenosa cada 12 horas o de 200 mg a 400 mg por vía oral, cada 12 horas (100 mg a 200 mg por vía oral, cada 12 horas en pacientes que pesen menos de 40 kg) (ver sección Dosis y vía de administración). Rifabutina (potente inductor de CYP450): rifabutina (300 mg una vez al día) redujo la Cmax y el ABCt de voriconazol a 200 mg dos veces al día 69% y 78%, respectivamente. Durante la administración concomitante con rifabutina, la Cmáx y el ABCt de voriconazol a 350 mg dos veces al día se ubicaron en 96% y 68% de los niveles observados cuando se administra por sí solo a 200 mg dos veces al día. A una dosis de voriconazol de 400 mg dos veces al día, la Cmax y el ABCt resultaron 104% y 87% más elevadas, respectivamente, en comparación con voriconazol solo a 200 mg dos veces al día. Voriconazol a 400 mg dos veces al día incrementó la Cmáx y el ABCt de rifabutina 195% y 331%, respectivamente. En el caso de que el beneficio resulte más importante que el riesgo, rifabutina podrá administrarse concomitantemente con voriconazol si la dosis de mantenimiento de voriconazol se incrementa a 5 mg/kg por vía intravenosa cada 12 horas o de 200 mg a 350 mg por vía oral cada 12 horas (100 mg a 200 mg por vía oral cada 12 horas en pacientes que pesen menos de 40 kg) (ver Dosis y vía de administración). Se recomienda el monitoreo estrecho de los recuentos de sangre entera y los eventos adversos por rifabutina (e.g., uveítis) cuando dicho agente se administre concomitantemente con voriconazol. Omeprazol (inhibidor de CYP2C19, sustrato de CYP2C19 y CYP3A4): el omeprazol (40 mg una vez al día) aumentó la Cmáx y el ABCt del voriconazol en 15% y 41%, respectivamente. No se recomienda hacer ajustes de la dosificación del voriconazol. El voriconazol aumentó la Cmáx y el ABCt del omeprazol en 116% y 280%, respectivamente. Cuando se inicia el voriconazol en pacientes que ya están recibiendo omeprazol, se recomienda reducir a la mitad la dosis del omeprazol. El metabolismo de otros inhibidores de la bomba de protones, que son sustratos de CYP2C19, también puede ser inhibido por el voriconazol. Anticonceptivos orales (sustrato de CYP3A4): la administración concomitante de voriconazol y un anticonceptivo oral (1 mg noretisterona y 0,035 mg etinilestradiol; una vez al día) en mujeres sanas provocó incrementos en la Cmax y el ABCt de etinilestradiol (36% y 61% respectivamente) y noretisterona (15% y 53% respectivamente). La Cmax y el ABCt de voriconazol se incrementaron 14% y 46%, respectivamente. No se han estudiado anticonceptivos orales que contengan dosis distintas de 1 mg noretisterona y 0,035 mg etinilestradiol. Tomando en consideración que la proporción entre noretisterona y etinilestradiol se mantuvo similar durante la interacción con voriconazol, es probable que su actividad anticonceptiva no se vea afectada. Se recomienda el monitoreo por eventos adversos relacionados con los anticonceptivos orales durante la administración concomitante con voriconazol. Indinavir (inhibidor y sustrato de CYP3A4): indinavir (800 mg tres veces al día) no exhibió ningún efecto significativo sobre la Cmax y el ABCt de voriconazol. Voriconazol no tuvo efecto significativo sobre la Cmáx, la Cmin y la ABCt de indinavir (800 mg tres veces al día). Otros inhibidores de la proteasa de VIH (sustratos e inhibidores de CYP3A4): los estudios in vitro sugieren que es factible que voriconazol inhiba el metabolismo de los inhibidores de la proteasa de VIH (e.g., saquinavir, amprenavir y nelfinavir). Los estudios in vitro también demuestran que el metabolismo de voriconazol podría verse inhibido por los inhibidores de la proteasa de VIH. Será preciso vigilar estrechamente a los pacientes por toxicidad farmacológica durante la administración concomitante de voriconazol e inhibidores de la proteasa de VIH. Otros inhibidores no nucleosidos de la transcriptasa inversa (INNTIs) (sustratos de CYP3A4, inhibidores o inductores de CYP450): los estudios in vitro demuestran que el metabolismo de voriconazol podría verse inhibido por delavirdina. Aunque no se ha estudiado, puede ser que nevirapina induzca el metabolismo de voriconazol. También es factible que voriconazol inhiba el metabolismo de los INNTIs. Será preciso monitorear estrechamente a los pacientes por toxicidad farmacológica durante la administración concomitante de voriconazol y los INNTIs.
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Se recomienda la realización de pruebas de laboratorio del paciente para evaluar la función renal (particularmente creatinina sérica) y la función hepática (principalmente pruebas de funcionamiento hepático y bilirrubinas).
Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Los estudios de toxicidad con administración reiterada con voriconazol indicaron que el hígado constituye el órgano blanco. Se presentó hepatotoxicidad a exposiciones en plasma similares a las obtenidas a dosis terapéuticas en humanos, situación común con otros agentes antimicóticos. En ratas, ratones y perros, voriconazol también indujo cambios suprarrenales mínimos. Los estudios convencionales de farmacología sobre seguridad, genotoxicidad o potencial carcinogénico no revelaron un riesgo especial para los humanos. En los estudios de reproducción, se demostró que voriconazol es teratogénico en ratas y embriotóxico en ratones a exposiciones sistémicas iguales a las obtenidas en humanos con dosis terapéuticas. En el estudio de desarrollo pre- y post-natal en ratas a exposiciones inferiores a las obtenidas en humanos con dosis terapéuticas, voriconazol prolongó la duración de la gestación y el parto y produjo distocia con la consecuente mortalidad materna y el descenso de la supervivencia perinatal de las crías. Es probable que los efectos sobre el parto estén mediados por mecanismos específicos de las especies, los cuales impliquen la reducción de los niveles de estradiol, y son consistentes con los observados con otros agentes antimicóticos de la clase de los azoles. Los datos preclínicos sobre el vehículo intravenoso, SBECD, indicaron que los principales efectos fueron vacuolación del epitelio del tracto urinario y activación de los macrófagos en el hígado y los pulmones en los estudios de toxicidad con administración reiterada.
Dosis y vía de administración: el voriconazol requiere reconstitución y dilución antes de su administración como una infusión intravenosa. El polvo para solución para infusión de voriconazol, no se recomienda para inyección en bolo. Se recomienda que el voriconazol se administre con una velocidad máxima de 3 mg/kg por hora, durante 1 a 2 horas. Productos sanguíneos y electrolitos concentrados: voriconazol no deberá administrarse por infusión concomitantemente con algún producto sanguine o infusión corta de electrolitos concentrados, incluso si las dos infusiones se administran por líneas intravenosas (o cánulas) separadas. Los trastornos de electrolitos como hipopotasemia, hipomagnesemia e hipocalcemia deberán corregirse antes del comienzo de la terapia con voriconazol (ver Precauciones generales, Eventos adversos cardíacos). Soluciones intravenosas que contengan electrolitos (no concentrados): la infusión de voriconazol puede administrarse al mismo tiempo que otras soluciones intravenosas que contengan electrolitos (no concentrados), aunque deberá administrarse a través de una línea separada. Nutrición parenteral total (NPT): la infusión de voriconazol puede administrarse al mismo tiempo que la nutrición parenteral total, aunque deberá administrarse a través de una línea separada. En caso de que se administre a través de un catéter de múltiples lúmenes, la NPT tendrá que administrarse utilizando un puerto diferente del que se use para voriconazol. Uso en adultos: la terapia deberá comenzar con el régimen posológico de carga de voriconazol intravenoso u oral a fin de alcanzar concentraciones en plasma el Día 1 las cuales se aproximen al estado constante. Con base en la alta biodisponibilidad oral (96%; ver Farmacocinética y farmacodinamia, Propiedades farmacocinéticas), se puede cambiar entre la administración intravenosa y la oral cuando resulte clínicamente indicado. La tabla que aparece a continuación proporciona información detallada sobre las recomendaciones posológicas:
Ajustes de la dosis: administración intravenosa: en el caso de que la respuesta del paciente a 3 mg/kg cada 12 horas resulte inadecuada, la dosis de mantenimiento intravenosa podrá incrementarse a 4 mg/kg cada 12 horas. Si los pacientes no logran tolerar 4 mg/kg cada 12 horas, habrá que reducir la dosis de mantenimiento intravenosa a un mínimo de 3 mg/kg cada 12 horas. Rifabutina o fenitoína podrán administrarse concomitantemente con voriconazol si la dosis de mantenimiento de voriconazol se incrementa a 5 mg/kg por vía intravenosa cada 12 horas (ver secciones Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género). La duración de la terapia dependerá de la respuesta clínica y micológica de los pacientes. Uso en ancianos: no es necesario ajustar la dosis en el caso de los pacientes ancianos. Polvo para solución para infusión: en el caso de los pacientes con disfunción renal moderada a severa (depuración de creatinina < 50 ml/min), se presenta acumulación del vehículo intravenoso, sulfobutiléter-ciclodextrina sódica (SBECD). A dichos pacientes se les deberá administrar voriconazol, a menos que la valoración del riesgo y el beneficio para el paciente justifique el uso de voriconazol intravenoso. Será preciso monitorear estrechamente los niveles de creatinina en suero en los mencionados pacientes y, en caso de observarse incrementos, habrá que considerar el cambio a la terapia con voriconazol oral. Voriconazol es hemodializado con una depuración de 121 ml/min. Una sesión de hemodiálisis de cuatro horas no elimina la cantidad suficiente de voriconazol para justificar un ajuste de la dosis. El vehículo intravenoso, SBECD, es hemodializado con una depuración de 55 ml/min. Uso en pacientes con insuficiencia hepática: no es necesario ajustar la dosis en pacientes con lesión hepática aguda, manifestada mediante pruebas de función hepática elevada (ALT, AST). Se recomienda el monitoreo continuo de las pruebas de función hepática por si se presentan elevaciones adicionales. Se recomienda que se utilicen los regímenes posológicos de carga habituales pero que se administre la mitad de la dosis de mantenimiento en pacientes con cirrosis hepática leve a moderada (Child-Pugh A y B) que reciban voriconazol. Voriconazol no ha sido estudiado en pacientes con cirrosis hepática crónica severa (Child-Pugh C). Voriconazol se ha asociado con elevaciones de las pruebas de función hepática y signos clínicos de daño hepático, entre ellos ictericia, y solamente podrá utilizarse en pacientes con insuficiencia hepatica severa si el beneficio resulta más importante que el potencial riesgo. Será preciso monitorear estrechamente a los pacientes con insuficiencia hepática severa por si se presenta toxicidad medicamentosa. Uso en niños: no se ha establecido la seguridad y efectividad en pacientes pediátricos de menos de 2 años de edad (ver Farmacocinética y farmacodinamia). En consecuencia, voriconazol no está recomendado para niños menores de 2 años de edad. El régimen posológico de mantenimiento en pacientes pediátricos de 2 a < 12 años es el siguiente:
En el caso de que los pacientes pediátricos no logren tolerar una dosis intravenosa de 7 mg/kg dos veces al día, se podrá considerar reducir la dosis de 7 mg/kg a 4 mg/kg dos veces al día con base en el análisis farmacocinético de poblaciones y la experiencia clínica previa. Ello proporciona una exposición equivalente a 3 mg/kg dos veces al día en adultos (ver Dosis y vía de administración, Uso en adultos). No se ha estudiado el uso en pacientes pediátricos entre 2 y < 12 años de edad con insuficiencia hepática o renal (ver Reacciones secundarias y adversas y sección Farmacocinética y farmacodinamia). Los adolescentes (12 a 16 años de edad) deberán ser tratados como adultos.
Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: En los estudios clínicos se presentaron tres casos de sobredosis accidental todos tuvieron lugar en pacientes pediátricos que recibieron hasta cinco veces la dosis intravenosa recomendada de voriconazol. Se reportó un solo evento adverso de fotofobia con duración de 10 minutos. No existe ningún antídoto conocido para voriconazol; se recomienda que el tratamiento de la sobredosis sea sintomático y de apoyo. Voriconazol es hemodializado con una depuración de 121 ml/min. Por vía intravenosa, SBECD, es hemodializado con una depuración de 55 ml/min. En caso de sobredosis, la hemodiálisis podría ayudar a la eliminación de voriconazol y SBECD del cuerpo.
Presentación(es): Caja con frasco ámpula con 200 mg de voriconazol.
Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más 30°C en un lugar seco. Hecha la mezcla el producto se conserva durante 24 horas en refrigeración de 2 a 8 °C; no se congele.
Leyendas de protección: Producto de uso delicado. Adminístrese por prescripción y bajo vigilancia médica. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado. No se administre durante el embarazo o la lactancia. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños.
Nombre y domicilio del laboratorio: Pfizer S.A. de C.V. Km 63 Carretera México-Toluca, Zona Industrial, C.P. 50140, Toluca, México. ®Marca registrada
Número de registro del medicamento: 450M2002 SSA IV
Clave de IPPA: 103300CO013660
VFEND®
PFIZER
Tabletas
Denominación genérica: Voriconazol.
Forma farmacéutica y formulación: Tabletas. Cada tableta contiene: Voriconazol 50 mg y 200 mg. Excipiente cbp 1 tableta.
Indicaciones terapéuticas: El voriconazol es un agente antimicótico triazólico de amplio espectro que tiene las siguientes indicaciones: tratamiento de aspergilosis invasiva. Tratamiento de candidemia en pacientes no neutropénicos. Tratamiento de infecciones serias invasivas por Candida (incluida la C. krusei). Tratamiento de candidiasis esofágica. Tratamiento de infecciones micóticas serias causadas por Scedosporium spp. y Fusarium spp. Tratamiento de otras infecciones micóticas serias en pacientes que tienen intolerancia o son refractarios a otra terapias. Prevención de la penetración de infecciones micóticas en pacientes de alto riesgo febriles (trasplantes alógenos de médula ósea, pacientes con recaída por leucemia).
Farmacocinética y farmacodinamia: Propiedades farmacodinámicas: mecanismo de acción: in vitro, el voriconazol despliega actividad antimicótica de amplio espectro con potencia antimicótica contra especies de Candida (incluidos C. krusei resistente al fluconazol y cepas resistentes de C. glabrata y C. albicans) y actividad fungicida contra todas las especies de Aspergillus examinadas. Además, el voriconazol muestra actividad fungicida in vitro contra patógenos micóticos emergentes, incluidos aquellos como Scedosporium o Fusarium que tienen susceptibilidad limitada a los agentes antimicóticos existentes. Su modo de acción es la inhibición de la desmetilación del 14a-esterol mediada por el citocromo P450 del hongo, un paso esencial en la biosíntesis del ergosterol. En estudios con animales existe una correlación entre los valores de concentración inhibitoria mínima y eficacia contra micosis experimentales. Además, parece haber una correlación entre los valores de concentración inhibitoria mínima y el desenlace clínico para las especies de Candida. Microbiología: se demostró eficacia clínica para Aspergillus spp. incluidos A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp, incluidos C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis y C. tropicalis y números limitados de C. dubliniensis, C. inconspicua y C. guilliermondii, Scedosporium spp., incluidos S. apiospermum, S. prolificans y Fusarium spp. Otras infecciones micóticas tratadas (a menudo con respuesta parcial o completa, véase más adelante bajo Experiencia clínica) incluyen casos aislados de Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporio spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillio spp. incluidos P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis y Trichosporon spp. incluidas las infecciones por T. beigelii. Se ha observado actividad in vitro contra aislados clínicos para Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, la mayoría de las cepas de los cuales resulta inhibida por concentraciones de voriconazol en el intervalo de 0,05 a 2 mg/ml. Se ha demostrado actividad in vitro contra los siguientes patógenos, pero se desconoce la importancia clínica: Curvularia spp. y Sporothrix spp. Antes de la terapia será preciso obtener muestras para cultivo de hongos y otros estudios de laboratorio pertinentes (serología, histopatología) con el objeto de aislar e identificar microorganismos causales. Podrá instituirse una terapia antes de que se conozcan los resultados de los cultivos y demás estudios de laboratorio; sin embargo, una vez que los resultados se encuentren disponibles, la terapia anti-infecciosa deberá ajustarse en concordancia. Pruebas de susceptibilidad: se realizaron pruebas de susceptibilidad in vitro de acuerdo a los métodos del Clinical Laboratory and Standards Institute (CLSI, Instituto de Laboratorio y Normas Clínicas) (M38-P para mohos y M27-A y M44-A para levaduras). Se han establecido límites para voriconazol (CMI y diámetro de zona) para esp. de Candida, aunque no para los hongos filamentosos, incluyendo especies de Aspergillus. Métodos para pruebas de susceptibilidad (métodos de referencia homologados de NCCLS M-27A y M44-A). Nota: las pruebas de susceptibilidad mediante métodos de dilución requieren el uso de polvo de voriconazol para susceptibilidad. Técnicas de dilución: se utilizan métodos cuantitativos para determinar las concentraciones mínimas inhibitorias (CMIs) antimicóticas. Dichas CMIs aportan estimaciones de la susceptibilidad de especies de Candida a los agentes antimicóticos. Las CMIs deberán determinarse utilizando un procedimiento homologado. Los procedimientos homologados se basan en un método de dilución (caldo) o equivalente con concentraciones homologadas de inóculos y concentraciones homologadas de polvo de voriconazol. Los valores de las CMIs deberán interpretarse de acuerdo a los criterios proporcionados en la tabla que se presenta más adelante. Técnicas de difusión: los métodos cualitativos que requieren la medición de los diámetros de zona también proporcionan estimaciones susceptibles de ser reproducidas de la susceptibilidad de esp. de Candida a un agente antimicótico. Uno de dichos procedimientos homologados requiere el uso de concentraciones homologadas de los inóculos. El mencionado procedimiento utiliza discos de papel impregnados con 1 microgramo de voriconazol para analizar la susceptibilidad de las levaduras a voriconazol. La tabla que sigue también proporciona criterios interpretativos para difusión en disco.
La categoría susceptible implica que los aislamientos son inhibidos por las concentraciones habitualmente alcanzables del agente antimicótico analizado cuando se utilice la posología recomendada para el sitio de la infección. La categoría susceptible dependiente de la dosis implica que una infección ocasionada por el aislamiento podría atenderse apropiadamente en los puntos del cuerpo donde los fármacos se concentran fisiológica
Experiencia clínica: en esta sección el resultado clínico exitoso se define como respuesta completa o parcial. Infecciones por Aspergillus - eficacia en pacientes con aspergilosis con pronóstico deficiente. Voriconazol exhibe in vitro actividad fungicida contra esp. de Aspergillus. La eficacia y el beneficio relativo a supervivencia de voriconazol comparado con anfotericina B convencional en el tratamiento primario de la aspergilosis invasiva aguda se demostró en un estudio aleatorio, con carácter abierto y multicéntrico en 277 pacientes inmunocomprometidos tratados durante 12 semanas. Se observó una respuesta global satisfactoria (resolución completa o parcial de todos los signos, síntomas, anomalías radiográficas/broncoscópicas atribuibles presentes en la basal) en 53% de los pacientes medicados con voriconazol frente a 31% de los pacientes tratados con el comparador. El índice de supervivencia a los 84 días para voriconazol resultó significativamente más alto desde el punto de vista estadístico que el observado para el comparador, y se demostró un beneficio clínica y estadísticamente significativo a favor de voriconazol para tiempo transcurrido hasta presentarse el deceso del paciente y tiempo transcurrido hasta la suspensión del tratamiento debido a toxicidad. El presente estudio confirmó hallazgos de un estudio anterior con diseño prospectivo en el cual se observó un resultado clínico positivo en sujetos con factores de riesgo para un pronóstico deficiente, incluyendo afección por injerto versus afección del huésped, y en particular, infecciones cerebrales (asociadas normalmente con una mortalidad de casi 100%). Los estudios incluyeron aspergilosis cerebral, sinusal, pulmonar y diseminada en pacientes con trasplantes de médula ósea y órganos sólidos, enfermedades malignas hematológicas, cáncer y sida. Infecciones serias invasivas por Candida, Eficacia en pacientes no neutropénicos: se demostró la eficacia de voriconazol comparado con el régimen de anfotericina B seguido de fluconazol en el tratamiento primario de la candidemia en un estudio comparativo con carácter abierto. Trescientos setenta (370) pacientes no neutropénicos con candidemia documentada (cultivo sanguíneo positivo y signos clínicos de infección) fueron incluidos en el estudio, de los cuales 248 fueron medicados con voriconazol. La población de pacientes se encontraba gravemente enferma; alrededor del 50% de los sujetos se encontraba en la unidad de terapia intensiva y el 40% estaba sometido a ventilación mecánica en la basal. La mediana de la duración del tratamiento se ubicó en 15 días en ambos grupos de tratamiento. Se observó una respuesta exitosa (resolución/mejoría en todos los signos y síntomas clínicos de infección, cultivos negativos para Candida, sitios infectados de tejido profundo negativos para Candida) en el 41% de los pacientes de ambos brazos de tratamiento 12 semanas después del Final de la Terapia (EOT, End of Therapy). En dicho análisis, los pacientes que no contaron con una valoración 12 semanas después de EOT se asignaron a fracaso. De acuerdo a un análisis secundario, el cual comparó los índices de respuesta en el punto temporal más reciente que resultara más pertinente para la evaluación del paciente (EOT, o 2, 6, o 12 semanas después de EOT), voriconazol y el régimen de anfotericina B seguido de fluconazol exhibieron índices de respuesta de 65% y 71%, respectivamente. Infecciones serias refractarias por Candida: el estudio comprendió 55 pacientes con infecciones sistémicas serias refractarias por Candida (incluidos candidemia, candidiasis diseminada y otras invasivas) en las cuales el tratamiento antimicótico previo, en especial con fluconazol, había resultado ineficaz. Se observó respuesta exitosa en 24 pacientes (15 respuestas completa, 9 parciales). En especies no albicans resistentes al fluconazol, se observó un desenlace exitoso en 3/3 infecciones por C. krusei (respuestas completas) y 6/8 infecciones por C. glabrata (5 respuestas completas, 1 parcial). Los datos de eficacia clínica fueron respaldados por datos limitados de susceptibilidad. Otros patógenos micóticos serios raros: se demostró que el voriconazol fue efectivo contra los siguientes patógenos micóticos raros: Scedosporium spp. Se observó una respuesta exitosa a la terapia con voriconazol en 16 de 28 pacientes (55%) con infección por S. apiospermum y en 2 de 7 pacientes (29%) con infección por S. prolificans. Además, se observó una respuesta exitosa en 1 de 3 pacientes con infecciones por organismos mixtos. Fusarium spp. 7 de 17 pacientes (41%) se trataron con éxito con voriconazol. De estos 7 pacientes, 3 tenían infección ocular, 1 sinusal y 3 diseminada. Cuatro pacientes adicionales con fusariosis tenían una infección causada por varios organismos; dos de ellos tuvieron un desenlace exitoso. La mayoría de los pacientes que recibieron tratamiento con voriconazol para las infecciones raras arriba mencionadas, fue intolerante o refractaria a la terapia antimicótica previa. Duración del tratamiento: el voriconazol oral permite flexibilidad para la atención del paciente y la posibilidad de tratamiento prolongado cuando está indicado. En los estudios clínicos, 561 pacientes recibieron terapia con voriconazol durante más de 12 semanas, y 136 sujetos recibieron voriconazol durante más de 6 meses. Estudios clínicos en niños: 61 niños con edades de 9 meses hasta 15 años con infecciones micóticas invasivas definidas o probables, fueron tratados con voriconazol. Esta población incluyó 34 pacientes de 2 a < 12 años de edad y 20 pacientes 12-15 años de edad. La mayoría (57/61) tenía terapias antimicóticas previas fallidas. Los estudios terapéuticos incluyeron cinco pacientes con edades de 12-15 años, y los restantes pacientes recibieron voriconazol en programas de uso compasivo. Las enfermedades subyacentes en estos pacientes incluyeron enfermedades malignas hematológicas y anemia aplásica (27 pacientes) y enfermedad granulomatosa crónica (14 pacientes). La infección micótica más frecuentemente tratada fue la aspergilosis (43/61; 70%). Estudios clínicos que examinaron el intervalo QT: se llevó a cabo un estudio controlado con placebo, aleatorizado, de dosis única, de diseño cruzado, para evaluar el efecto sobre el intervalo QT en voluntarios sanos con tres dosis orales de voriconazol y ketoconazol. La media de los aumentos máximos del QTc ajustados por placebo desde el valor inicial después de 800, 1200 y 1600 mg de voriconazol fueron de 5,1, 4,8, y 8,2 mseg, respectivamente y 7,0 mseg para el ketoconazol 800 mg. Ninguno de los sujetos de los grupos tuvo un aumento del QTc de ≥ 60 mseg desde el valor inicial. Ningún sujeto experimentó un intervalo que excediera el umbral clínica y potencialmente relevante de 500 mseg. Propiedades farmacocinéticas: características farmacocinéticas generales: la farmacocinética del voriconazol ha sido caracterizada en sujetos sanos, poblaciones especiales y pacientes. Durante la administración oral de 200 mg o 300 mg dos veces al día durante 14 días en pacientes en riesgo de aspergilosis (sobre todo pacientes con neoplasias malignas del tejido linfático o hematopoyético), las características farmacocinéticas observadas de absorción rápida y consistente, acumulación y farmacocinética no lineal concordaron con las observadas en sujetos sanos. La farmacocinética de voriconazol es no lineal debido a la saturación de su metabolismo. Se observa un incremento superior al proporcional en la exposición con el incremento de la dosis. Se estima que, en promedio, el incremento de la dosis oral de 200 mg dos veces al día a 300 mg dos veces al día ocasiona un incremento de 2,5 veces en la exposición (ABCt). Cuando se administran los regímenes recomendados intravenosos u orales con dosis de carga, se alcanzan concentraciones plasmáticas cercanas al estado constante dentro de las primeras 24 horas de la administración del fármaco. Sin la dosis de carga, se observa acumulación durante la administración múltiple dos veces al día, alcanzándose concentraciones plasmáticas en estado constante de voriconazol para el día 6 en la mayoría de los sujetos. Absorción: el voriconazol se absorbe rápida y casi completamente luego de la administración oral, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) de 1 a 2 horas después de la administración. La biodisponibilidad oral de voriconazol se estima en 96%. Se estableció la bioequivalencia entre la tableta de 200 mg y la suspensión oral de 40 mg/ml cuando se administraron 400 mg cada 12 horas como dosis inicial seguida de una dosis de mantenimiento de 200 mg cada 12 horas. Cuando se administran múltiples dosis de voriconazol con comidas altas en grasa, la Cmáx y el ABCt se reducen en 34% y 24%, respectivamente, cuando se administra en forma de tableta. La absorción del voriconazol no resulta afectada por cambios en el pH gástrico. Distribución: el volumen de distribución en el estado estable del voriconazol se estima en 4,6 l/kg, lo cual sugiere una extensa distribución dentro de los tejidos. La unión a las proteínas plasmáticas se calcula en 58%. Muestras de líquido cerebrospinal de ocho pacientes en un programa de uso compasivo mostraron concentraciones detectables de voriconazol en todos los pacientes. Metabolismo: en estudios in vitro se ha demostrado que el voriconazol es metabolizado por las isoenzimas hepáticas del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4. La variabilidad inter-individual de la farmacocinética de voriconazol es alta. Los estudios in vivo indicaron que CYP2C19 tiene una función esencial en el metabolismo de voriconazol. Dicha enzima exhibe polimorfismo genético. Por ejemplo, cabría esperar que 15-20% de las poblaciones asiáticas exhiban un metabolismo deficiente. En el caso de caucásicos y negros, la prevalencia de individuos con metabolismo deficiente se ubica en 3-5%. Los estudios efectuados en sujetos sanos caucásicos y japoneses han demostrado que los individuos con metabolismo deficiente tienen, en promedio, una exposición (ABCt) 4 veces más alta a voriconazol que sus contrapartes homocigotos con metabolismo extenso. Los sujetos heterocigotos con metabolismo extenso tienen en promedio una exposición 2 veces más alta a voriconazol que sus contrapartes homocigotos con metabolismo extenso. El principal metabolito de voriconazol es el óxido N, el cual representa el 72% de los metabolitos radiomarcados circulantes en el plasma. Dicho metabolito exhibe actividad antimicótica mínima y no contribuye a la eficacia global de voriconazol. Excreción: el voriconazol se elimina a través del metabolismo hepático y menos de 2% de la dosis se excreta sin cambios por la orina. Después de la administración de una dosis radioetiquetada de voriconazol, aproximadamente 80% de la radioactividad se recupera en la orina después de múltiples dosis intravenosas y 83% en la orina después de múltiples dosis orales. La mayoría ( > 94%) de la radioactividad total se excreta en las primeras 96 horas después de las dosis orales o intravenosas. La vida media terminal del voriconazol depende de la dosis y es de aproximadamente 6 horas luego de 200 mg (por vía oral). A causa de la farmacocinética no lineal, la vida media terminal no es útil para la predicción de la acumulación o eliminación del voriconazol. Relaciones farmacocinéticas-farmacodinámicas (FC/FD): en 10 estudios terapéuticos, la mediana del promedio y la máxima de las concentraciones plasmáticas en sujetos individuales de los estudios fue de 2425 ng/ml (intervalo entre cuartiles 1193 a 4380 ng/ml) y 3742 ng/ml (intervalo entre cuartiles 2027 a 6302 ng/ml), respectivamente. No se encontró una asociación positiva entre la concentración plasmática media, máxima o mínima de voriconazol y la eficacia en estudios terapéuticos. Los análisis FC/FD de los datos de los estudios clínicos identificaron asociaciones positivas entre las concentraciones plasmáticas del voriconazol y las anormalidades de las pruebas de función hepática y los trastornos visuales. Farmacocinética en grupos especiales de pacientes: género: en un estudio de administración oral reiterada, la Cmáx y el ABCt para mujeres jóvenes sanas resultaron 83% y 113% más altas, respectivamente, que en hombres jóvenes sanos (18-45 años) después de la administración de la tableta. En el mismo estudio, no se observaron diferencias significativas en la Cmáx y el ABCt entre hombres ancianos sanos y mujeres ancianas sanas (≥65 años). En un estudio similar, tras la administración de la suspensión oral, la media del ABC para mujeres jóvenes sanas resultó 45% más alta que en hombres jóvenes sanos, en tanto que la media de la Cmax fue comparable entre los géneros. Los niveles de declinación en estado constante de voriconazol (Cmin) observados en las mujeres fueron 100% y 91% más altos que en los hombres que recibieron la tableta y la suspensión oral, respectivamente. En el programa clínico, no se efectuó ningún ajuste de la dosis con base en el género. Las concentraciones plasmáticas observadas en hombres y mujeres fueron similares. En consecuencia, no es necesario ajustar la dosis con base en el género. Ancianos: en un estudio con múltiples dosis orales la Cmáx y el ABCt de hombres ancianos sanos (≥65 años) fueron 61% y 86% más altos, respectivamente, que en hombres jóvenes sanos (18-45 años). No se observaron diferencias significativas en la Cmáx y el ABCt entre mujeres ancianas sanas (≥65 años) y mujeres jóvenes sanas (18-45 años). En los estudios terapéuticos no se efectuó ningún ajuste de la dosis con base en la edad. Se observó una relación entre las concentraciones plasmáticas y la edad. Sin embargo, el perfil de seguridad de voriconazol en los pacientes jóvenes y ancianos fue similar y, en consecuencia, no es necesario ajustar la dosis en el caso de los ancianos. Deterioro de la función renal: en un estudio con dosis única oral (200 mg) en sujetos con función renal normal y deterioro leve (depuración de creatinina 41-60 ml/min) a grave (depuración de creatinina < 20 ml/min) de la función renal, la farmacocinética del voriconazol no se vio afectada en grado significativo por el deterioro de la función renal. La unión del voriconazol a las proteínas plasmáticas fue similar en sujetos con diferentes grados de deterioro de la función renal. (Ver Precauciones generales y Dosis y vía de administración). En pacientes con disfunción renal moderada a grave (niveles de creatinina sérica 220 micromol/l - 2,5 mg/dl), se presenta la acumulación del vehículo intravenoso, SBECD. (Ver Precauciones generales y Dosis y vía de administración). Deterioro de la función hepática: después de una dosis única oral (200 mg), el ABC fue 233% más alto en sujetos con cirrosis hepática leve a moderada (Child-Pugh A y B) comparados con sujetos con función hepática normal. La unión del voriconazol a las proteínas no resultó afectada por el deterioro de la función hepática. En un estudio de múltiples dosis orales, el ABC fue similar en sujetos con cirrosis hepática moderada (Child-Pugh B) que recibieron dosis de mantenimientos de 100 mg dos veces al día y sujetos con función hepática normal que recibieron 200 mg dos veces al día. No hay datos farmacocinéticos disponibles de pacientes con cirrosis hepática grave (Child-Pugh C). Si desea conocer la información sobredosificación. (Ver Dosis y vía de administración).
Contraindicaciones: El voriconazol está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al voriconazol o a cualquiera de los excipientes. La administración concomitante de los sustratos CYP3A4, terfenadina, astemizol, ciprasida, pimozida o quinidina con voriconazol, está contraindicada debido a que las concentraciones plasmáticas de estos productos medicinales incrementadas, pueden llevar a la prolongación del CTC y casos poco probables de Torsade de Pointes (ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género). La administración concomitante de voriconazol y sirolimus está contraindicada, en virtud de que se ha demostrado que voriconazol incrementa significativamente las concentraciones plasmáticas de sirolimus en sujetos sanos (ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género). La administración concomitante de voriconazol con rifampicina, carbamazepina y barbitúricos de acción prolongada (e.g., fenobarbital) está contraindicada en virtud de que existe la probabilidad de que dichos productos medicinales reduzcan de manera significativa las concentraciones plasmáticas de voriconazol (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). La administración concomitante de voriconazol con dosis altas de ritonavir (400 mg y más dos veces al día) está contraindicada debido a que a dicha dosis, ritonavir reduce significativamente las concentraciones plasmáticas de voriconazol en sujetos sanos (ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género, para dosis más bajas, ver Precauciones generales). La administración concomitante de alcaloides del cornezuelo de centeno (ergotamina, dihidroergotamina), los cuales son sustratos de CYP3A4, está contraindicada en virtud de que el incremento de las concentraciones plasmáticas de dichos productos medicinales puede provocar ergotismo (ver Interacciones edicamentosas y de otro género). La administración concomitante de voriconazol con hierba de San Juan está contraindicada (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).
Precauciones generales: Hipersensibilidad: es preciso tener precaución al prescribir voriconazol a pacientes con hipersensibilidad a otros azoles. Eventos adversos cardíacos: algunos azoles, incluyendo el voriconazol, han sido asociados con la prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. Durante el desarrollo clínico y la vigilancia post-comercialización se han presentado algunos pocos casos de torsades de pointes en pacientes que toman voriconazol. Estos casos involucraron a pacientes seriamente enfermos con múltiples factores de riesgo que pueden prestarse a confusión, como antecedentes de quimioterapia cardiotóxica, cardiomiopatía, hipocalemia y medicaciones concomitantes que pueden haber contribuido. Deberá administrarse con precaución el voriconazol a pacientes aquejados de estas afecciones potencialmente proarrítmicas (ver Dosis y vía de administración). Se ha realizado un estudio en voluntarios sanos examinando el efecto sobre el intervalo QT de dosis únicas de voriconazol de hasta 4 veces la dosis diaria usual. Ninguno de los sujetos de ninguno de los grupos tuvo prolongación del QTc ≥ 60 mseg desde el valor basal. Ningún sujeto experimentó un intervalo que superase el umbral clínica y potencialmente relevante de 500 mseg (ver Farmacocinética y farmacodinamia - Propiedades farmacodinámicas). Toxicidad hepática: en los estudios clínicos se han presentado casos infrecuentes (0,1% y < 1%) de reacciones hepáticas serias durante el tratamiento con voriconazol (incluyendo hepatitis clínica, colestasis e insuficiencia hepática fulminante, incluyendo fatalidades). Se observaron casos de reacciones hepáticas primordialmente en pacientes con condiciones médicas subyacentes serias (predominantemente neoplasias malignas hematológicas). Se han observado reacciones hepáticas transitorias, incluyendo hepatitis e ictericia, entre pacientes sin otros factores de riesgo identificables. La disfunción hepática habitualmente ha sido reversible al suspender la terapia. Monitoreo de la función hepática: se recomienda que los pacientes sometidos a terapia con voriconazol vigilen de manera habitual su función hepática, particularmente las pruebas de función hepática y la bilirrubina. Será preciso considerar la suspensión de voriconazol si se desarrollan signos y síntomas clínicos consistentes con afección hepática los cuales pudieran atribuirse a voriconazol (ver Dosis y vía de administración). Eventos adversos visuales: han habido informes post-comercialización de eventos adversos visuales prolongados, incluyendo neuritis óptica y papiledema. Estos eventos se produjeron principalmente en pacientes gravemente enfermos que habían estado en condiciones subyacentes y/o tomando concomitantemente medicamentos que pudieran haber causado o contribuido a éstos (véase la sección Dosis y vía de administración). Eventos adversos renales: se ha observado insuficiencia renal aguda en pacientes gravemente enfermos sometidos a tratamiento con voriconazol. Es probable que los pacientes sometidos a tratamiento con voriconazol estén recibiendo concomitantemente medicamentos nefrotóxicos y que padezcan condiciones concurrentes que pudieran ocasionar descenso de la función renal. Monitoreo de la función renal: será preciso monitorear a los pacientes por el desarrollo de función renal anormal. Ello deberá incluir valoración de laboratorio, particularmente la creatinina sérica. (Ver Dosis y vía de administración). Monitoreo de la función pancreática: será preciso monitorear a los adultos y niños con factores de riesgo de pancreatitis aguda (e.g., quimioterapia reciente, trasplante hematopoyético de células madre [THCM]), por el desarrollo de pancreatitis durante el tratamiento con voriconazol. Reacciones dermatológicas: se ha informado de pocos casos de reacciones cutáneas exfoliativas, como el síndrome de Stevens-Johnson, durante el tratamiento con voriconazol. Si un paciente presenta una erupción cutánea debe ser sometido a estrecha vigilancia y suspender el voriconazol si las lesiones avanzan. Además, se ha asociado en unos pocos casos al voriconazol reacción cutánea de fotosensibilidad, en especial durante la terapia de largo plazo. Se recomienda aconsejar a los pacientes a evitar la exposición intensa o prolongada a la luz solar directa durante el tratamiento con voriconazol. Eventos adversos dermatológicos: en raras ocasiones algunos pacientes han desarrollado reacciones cutáneas exfoliativas, entre ellas síndrome de Stevens-Johnson, durante el tratamiento con voriconazol. En el caso de que un paciente desarrolle una reacción cutánea exfoliativa será preciso suspender la administración de voriconazol. Además, voriconazol se ha asociado con reacción cutánea de fotosensibilidad. Se recomienda que los pacientes eviten la exposición intensa o prolongada a la luz solar directa durante el tratamiento con voriconazol. Se ha reportado carcinoma de células epidermoides de la piel y melanoma durante la terapia prolongada. En el caso de que un paciente desarrolle una lesión cutánea consistente con carcinoma de células epidermoides o melanoma, será preciso considerar la suspensión de voriconazol. Uso pediátrico: no se han establecido la seguridad y efectividad en niños menores de dos años de edad (ver Farmacocinética y farmacodinamia - Propiedades farmacodinámicas). El voriconazol está indicado en niños mayores de dos años de edad. Se debe vigilar la función hepática tanto en niños como en adultos. La biodisponibilidad oral puede ser limitada en niños de 2 a 12 años con mala absorción y peso corporal muy bajo para la edad. En ese caso, se recomienda la administración intravenosa del voriconazol. Metadona (sustrato de CYP3A4): las concentraciones plasmáticas elevadas de la metadona se han asociado con toxicidad incluida la prolongación del QT. Se recomienda la vigilancia frecuente de eventos adversos y toxicidad relacionada con la metadona durante la administración concomitante. Se puede necesitar reducir la dosis de metadona (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Opiáceos de acción breve (sustrato de CYP3A4): se deberá considerar la reducción de la dosis de alfentanil y otros opiáceos de acción breve con estructura similar a la de alfentanil y metabolizados por CYP3A4 (e.g., sufentanil, fentanil) cuando se administren concomitantemente con voriconazol (ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género). Tomando en consideración que la vida media de alfentanil se prolonga cuando el mencionado agente se administra concomitantemente con voriconazol, pudiera ser necesario realizar un monitoreo frecuente por eventos adversos asociados con los opiáceos (incluyendo un período más prolongado de monitoreo respiratorio). Oxicodona (sustrato de CYP3A4): será preciso considerar la reducción de la dosis de oxicodona y otros opiáceos de acción prolongada metabolizados por CYP3A4 (e.g., hidrocodona) cuando se administren concomitantemente con voriconazol. Puede ser que se necesite realizar un monitoreo frecuente por eventos adversos asociados con los opiáceos (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Fenitoína (sustrato de CYP2C9 y potente inductor de CYP450): se recomienda el monitoreo estrecho de los niveles de fenitoína cuando dicho agente se administre concomitantemente con voriconazol. Deberá evitarse el uso concomitante de voriconazol y fenitoína a menos que el beneficio resulte más importante que el riesgo (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Rifabutina (inductor de CYP450): se recomienda ejercer una estrecha vigilancia de cuadro hemático completo y eventos adversos del rifabutina (p.ej., uveítis) cuando se administra rifabutina al mismo tiempo con voriconazol. Deberá evitarse el uso concomitante de voriconazol y rifabutina a menos que el beneficio supere al riesgo (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Ritonavir: será preciso evitar la administración concomitante de voriconazol y ritonavir en dosis baja (100 mg dos veces al día) a menos que la valoración riesgo/beneficio justifique el uso de voriconazol. (Ver Interacciones medicamentosas y de otro género; para las dosis más altas, ver sección Contraindicaciones). Efavirenz (inductor de CYP450; inhibidos y sustrato de CYP3A4): cuando voriconazol se administre concomitantemente con efavirenz se deberá incrementar la dosis de voriconazol a 400 mg dos veces al día y la de efavirenz deberá reducirse a 300 mg cada 24 horas (ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género). Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y operar maquinarias: voriconazol puede ocasionar cambios transitorios y reversibles en la visión, incluyendo visión borrosa, percepción visual alterada/agudizada, y/o fotofobia. Los pacientes deberán evitar las tareas potencialmente riesgosas, entre ellas conducir vehículos u operar maquinaria, mientras estén experimentando dichos síntomas. Los pacientes no deberán conducir por la noche mientras estén tomando voriconazol.
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo: no hay información adecuada disponible sobre el uso de voriconazol en mujeres embarazadas. En estudios con animales se ha demostrado la toxicidad reproductiva en dosis altas (ver sección Precauciones y relación con efecto de carcinogenésis, mutagénesis, teratogenésis y sobre fertilidad). El riesgo potencial en seres humanos es desconocido. No se deberá usar voriconazol durante el embarazo a menos que el beneficio para la madre claramente supere el riesgo portencial para el feto. Las mujeres con posibilidad de concebir deberán siempre usar anticoncepción efectiva durante el tratamiento. Lactancia: no se ha investigado la excreción del voriconazol en la leche materna. No se deberá usar el voriconazol en madres lactantes a menos que el beneficio claramente supere el riesgo.
Reacciones secundarias y adversas: El perfil de seguridad de voriconazol se sustenta en una base de datos integrada sobre seguridad de más de 2.000 sujetos (1.655 pacientes en estudios terapéuticos). Esto representa una población heterogénea, la cual contiene pacientes con neoplasias malignas hematológicas, pacientes infectados con VIH con candidiasis esofágica e infecciones micóticas refractarias, pacientes no neutropénicos con candidemia o aspergilosis y voluntarios sanos. Quinientos sesenta y un pacientes recibieron terapia con voriconazol durante más de 12 semanas, de los cuales 136 pacientes recibieron voriconazol por más de 6 meses. La tabla que se presenta a continuación incluye las reacciones adversas observadas en estudios terapéuticos y/o compasivos/extensiones de estudios, si las mismas tuvieron una posible relación causal. Los eventos adversos reportados con más frecuencia fueron trastornos visuales, fiebre, exantema, vómito, náusea, diarrea, cefalea, edema periférico y dolor abdominal. Los eventos adversos en general fueron leves a moderados. No se observaron diferencias clínicamente significativas cuando los datos sobre seguridad se analizaron por edad, raza o género.
Trastornos visuales: los trastornos visuales relacionados con el tratamiento con voriconazol fueron muy frecuentes. En ensayos terapéuticos, aproximadamente 21% de los sujetos experimentó alteración/reforzamiento de la percepción visual, visión borrosa, cambios de la visión del color o fotofobia. Los trastornos visuales son transitorios y completamente reversibles, ya que la mayoría se resuelve espontáneamente en 60 minutos. Hay evidencia de atenuación con las dosis repetidas de voriconazol. El trastorno visual suele ser leve, rara vez obliga a la suspensión del medicamento y no se ha asociado con secuelas de largo plazo. Los trastornos visuales se pueden asociar con niveles plasmáticos dosis-elevados. Se han recibido reportes posteriores a la comercialización de eventos adversos visuales prolongados (ver Precauciones generales). Se desconoce el mecanismo de acción, aunque lo más probable es que el sitio de la acción se encuentre dentro de la retina. En un estudio de voluntarios sanos en el cual se investigó el impacto de voriconazol sobre la función retiniana, voriconazol ocasionó un descenso en la amplitud de la forma de las ondas en el electrorretinograma (ERG). El ERG mide las corrientes eléctricas en la retina. Los cambios en el ERG no progresaron a lo largo de 29 días de administración y fueron completamente reversibles al suspenderse la administración de voriconazol. Se evaluó el efecto a largo plazo de voriconazol (mediana 169 días; rango 5-353 días) sobre la función visual en sujetos con paracoccidioidomicosis. Voriconazol no exhibió ningún efecto clínicamente relevante sobre la función visual según se evaluó a través de pruebas de agudeza visual, campos visuales, visión del color y sensibilidad ante el contraste. No se percibieron signos de toxicidad retiniana. 17/35 sujetos medicados con voriconazol experimentaron eventos adversos visuales. Dichos eventos no ocasionaron la suspensión de la terapia, por lo general fueron leves, se presentaron durante la primera semana de la terapia y se resolvieron durante la terapia continua con voriconazol. Reacciones dermatológicas: las reacciones dermatológicas fueron frecuentes en los pacientes tratados con voriconazol en los estudios clínicos, pero estos pacientes tenían enfermedades subyacentes serias y estaban recibiendo múltiples medicaciones concomitantes. La mayoría de las erupciones cutáneas fueron leves a moderadas. Los pacientes han sufrido reacciones cutáneas serias, incluidos síndrome de Stevens-Johnson (infrecuente), necrolisis epidérmica tóxica (rara) y eritema multiforme (rara) durante el tratamiento con voriconazol. Si un pacientes presenta una erupción cutánea debe ser sometido a estrecha vigilancia y suspender el voriconazol si las lesiones avanzan. Los pacientes que reciben terapia a largo plazo con voriconazol han presentado reacciones de fotosensibilidad (ver Precauciones generales). Pruebas de función hepática: la incidencia general de anomalías clínicamente significativas de las transaminasas en el programa clínico de voriconazol se ubicó en 13,4% (200/1493) de los sujetos tratados con voriconazol. Las anomalías de las pruebas de función hepática pueden asociarse con niveles plasmáticos y/o dosis más altas. La mayoría de las pruebas de función hepática anormales se resuelven durante el tratamiento sin ajustar la dosis o después de ajustar la dosis, incluyendo la suspensión de la terapia. Voriconazol se ha asociado infrecuentemente con casos de toxicidad hepática grave con otras condiciones subyacentes serias. Ello incluye casos de ictericia, y casos de hepatitis e insuficiencia hepática que han provocado la muerte. Uso en niños: se investigó la seguridad de voriconazol en 245 pacientes pediátricos de 2 a < 12 años de edad que fueron medicados con voriconazol en estudios farmacocinéticos (87 pacientes pediátricos) y en programas de uso compasivo (158 pacientes pediátricos). El perfil de eventos adversos de los mencionados pacientes pediátricos resultó similar al observado en adultos, aunque los datos posteriores a la comercialización sugieren que pudiera haber más casos de reacciones cutáneas en la población pediátrica en comparación con los adultos. Se han recibido reportes posteriores a la comercialización de pancreatitis en pacientes pediátricos.
Interacciones medicamentosas y de otro género: A menos que se especifique lo contrario, los estudios de interacción medicamentosa se han realizado en sujetos sanos de sexo masculino administrando dosis múltiple, en el estado estable, de voriconazol oral 200 mg dos veces al día. Estos resultados son relevantes para otras poblaciones y vías de administración. La presente sección se refiere a los efectos de otros productos medicinales sobre voriconazol, los efectos de voriconazol sobre otros productos medicinales y las interacciones en dos sentidos. Las interacciones para las primeras dos secciones se presentan en el siguiente orden: contraindicaciones, aquellos que requieren ajustes de la dosis, aquellos que requieren monitoreo estrecho y por último aquellos que no tienen ninguna interacción farmacocinética significativa. Efectos de otros productos medicinales sobre el voriconazol: voriconazol es metabolizado por las isoenzimas CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4 del citocromo P450. Los inhibidores o inductores de dichas isoenzimas podrían aumentar o reducir los niveles plasmáticos de voriconazol, respectivamente. El uso concomitante de los siguientes agentes con voriconazol está contraindicado: hierba de San Juan (inductor de CYP450; inductor de P-gp): en un estudio independiente publicado realizado en voluntarios sanos, la hierba de San Juan exhibió un breve efecto inhibitorio inicial seguido de la inducción del metabolismo de voriconazol. En consecuencia, el uso concomitante de voriconazol con la hierba de San Juan está contraindicado (ver Contraindicaciones). La exposición al voriconazol está significativamente reducida por la administración concomitante de los siguientes agentes: rifampicina (potente inductor de CYP450): la rifampicina (600 mg una vez al día) disminuyó la Cmáx (concentración plasmática máxima) y el ABC (área bajo la curva de concentración plasmática contra tiempo dentro de un intervalo de dosificación) del voriconazol en 93% y 96%, respectivamente. La administración concomitante de voriconazol y rifampicina está contraindicada (ver Contraindicaciones). Ritonavir (potente inductor de CYP450; inhibidor y sustrato de CYP3A4): en dos estudios separados efectuados en voluntarios sanos se investigó el efecto de la administración concomitante de voriconazol oral (200 mg dos veces al día) y ritonavir oral a dosis alta (400 mg) y a dosis baja (100 mg). Las dosis altas de ritonavir (400 mg dos veces al día) redujeron la Cmx en estado constante y el ABCt de voriconazol oral un promedio de 66% y 82%, en tanto que las dosis bajas de ritonavir (100 mg dos veces al día) redujeron la Cmáx y el ABCt de voriconazol un promedio de 24% y 39% respectivamente. La administración de voriconazol no exhibió un efecto significativo sobre la media de la Cmax y la ABCt de ritonavir en el estudio de dosis altas, aunque se observó un leve descenso en la Cmáx y el ABCt de ritonavir con un promedio de 25% y 13% respectivamente, en el estudio de interacciones de ritonavir a dosis bajas. Se identificó a un sujeto con niveles elevados fuera de rango de voriconazol en cada uno de los estudios de interacciones con ritonavir. La administración concomitante de voriconazol y dosis altas de ritonavir (400 mg y más dos veces al día) está contraindicada. Se deberá evitar la administración concomitante de voriconazol y dosis bajas de ritonavir (100 mg dos veces al día), a menos que la valoración del riesgo/beneficio para el paciente justifique el uso del voriconazol (ver Contraindicaciones y Precauciones generales). Carbamazepina y barbitúricos de acción prolongada (potentes inductores de CYP450): aunque no se estudiaron, es probable que carbamazepina o los barbitúricos de acción prolongada (e.g., fenobarbital) reduzcan significativamente los niveles plasmáticos de voriconazol. La administración concomitante de voriconazol con carbamazepina y los barbitúricos de acción prolongada está contraindicada (ver Contraindicaciones). Debido a interacciones farmacocinéticas menores o no significativas, no se necesita hacer ajustes de la dosificación con los siguientes agentes: cimetidina (inhibidor inespecífico de CYP450 y aumenta el pH gástrico): la cimetidina (400 mg dos veces al día) aumentó la Cmáx y el ABCt del voriconazol en 18% y 23%, respectivamente. No se recomienda hacer ajustes de la dosificación de voriconazol. Ranitidina (aumenta el pH gástrico): la ranitidina (150 mg dos veces al día) no tuvo efecto significativo sobre la Cmáx y el ABCt del voriconazol. Antibióticos macrólidos: la eritromicina (inhibidor de CYP3A4; 1 g dos veces al día) y la azitromicina (500 mg una vez al día) no tuvieron efecto significativo sobre la
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Se recomienda la realización de pruebas de laboratorio del paciente para evaluar la función renal (particularmente creatinina sérica) y la función hepática (principalmente pruebas de funcionamiento del hígado y bilirrubina).
Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Los estudios de toxicidad con dosis repetidas de voriconazol han indicado que el hígado es un órgano blanco. Se presentó hepatotoxicidad con exposiciones plasmáticas similares a las que se obtienen con dosis terapéuticas en seres humanos, en común con otros agentes antimicóticos. En ratas, ratones y perros, el voriconazol también indujo mínimos cambios en las suprarrenales. Los estudios convencionales de seguridad farmacológica, genotoxicidad o potencial carcinogénico no revelaron un riesgo especial para los seres humanos. En estudios de reproducción se demostró que el voriconazol es teratogénico en ratas y embriotóxico en conejos a exposiciones sistémicas iguales a las obtenidas en los seres humanos con dosis terapéuticas. En el estudio de desarrollo pre y post-natal en ratas con exposiciones menores de las obtenidas en seres humanos con dosis terapéuticas, el voriconazol prolongó la duración de la gestación y el trabajo de parto y produjo distocia con la consiguiente mortalidad materna y reducción de la supervivencia perinatal de las crías. Los efectos sobre el parto probablemente están mediados por mecanismos específicos de la especie que comprenden la reducción de los niveles de estradiol, y concuerdan con los que se observan con otros agentes antimicóticos azólicos.
Dosis y vía de administración: El voriconazol en tabletas con película de recubrimiento se debe tomar por lo menos una hora antes, o una hora después de una comida. Uso en adultos: se tiene que iniciar la terapia con el régimen especificado de dosis inicial de voriconazol oral para alcanzar concentraciones plasmáticas en el Día 1 cercanas a las del estado estable. Con base en la alta biodisponibilidad oral (96%; ver Farmacocinética y Farmacodinamia - Propiedades Farmacocinéticas). Se puede cambiar entre la administración intravenosa y la oral cuando resulte clínicamente indicado. En la siguiente tabla se da información detallada sobre las recomendaciones de dosificación:
Ajuste de la dosificación: si la respuesta del paciente es inadecuada, la dosis de mantenimiento se puede aumentar a 300 mg cada 12 horas para la administración oral. Para los pacientes con menos de 40 kg de peso la dosis oral se puede aumentar a 150 mg cada 12 horas. Si los pacientes son incapaces de tolerar el tratamiento con estas dosis más altas (es decir, 300 mg por vía oral cada 12 horas), reduzca la dosis oral de mantenimiento en etapas de 50 mg hasta una dosis de mantenimiento mínima de 200 mg cada 12 horas (o 100 mg cada 12 horas en pacientes con menos de 40 kg de peso). Fenitoína podrá administrarse concomitantemente con voriconazol si la dosis de mantenimiento de voriconazol se incrementa de 200 mg a 400 mg por vía oral cada 12 horas (de 100 mg a 200 mg por vía oral, cada 12 horas en pacientes que pesen menos de 40 kg), (ver Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro genéro). Rifabutina podrá administrarse concomitantemente con voriconazol si la dosis de mantenimiento de voriconazol se incrementa de 200 mg a 350 mg por vía oral cada 12 horas (100 mg a 200 mg por vía oral cada 12 horas en pacientes que pesen menos de 40 kg) (ver secciones Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro genéro). Cuando voriconazol se administre concomitantemente con efavirenz, la dosis de mantenimiento de voriconazol deberá aumenarse a 400 mg cada 12 horas (ver Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro genéro). La duración del tratamiento depende de la respuesta clínica y micológica del paciente. Uso en ancianos: no se necesita hacer ajuste de la dosis en pacientes ancianos. Uso en pacientes con deterioro de la función renal: la farmacocinética del voriconazol administrado por vía oral no resulta afectada por el deterioro de la función renal. En consecuencia, no se necesita ajustar la dosis oral en pacientes con deterioro leve a grave de la función renal. Uso en pacientes con deterioro de la función hepática: no se necesita hacer ajuste de la dosis en pacientes con lesión hepática aguda, manifestada por elevación de las pruebas de función hepática (ALT, AST). Se recomienda el monitoreo continuo de las pruebas de función hepática por si se presentan elevaciones adicionales. Se recomienda usar los regímenes estándar de dosis inicial pero dividiendo a la mitad la dosis de mantenimiento en pacientes con cirrosis hepática leve a moderada (Child-Pugh A y B) que reciben voriconazol. No se ha estudiado el voriconazol en pacientes con cirrosis hepática crónica grave (Child-Pugh C). El voriconazol ha sido asociado con elevaciones de las pruebas de función hepática y signos clínicos de daño hepático, como ictericia, y sólo se usará en pacientes con deterioro grave de la función hepática si el beneficio supera al riesgo potencial. En los pacientes que tienen deterioro grave de la función hepática hay que valorar con cuidado la toxicidad del medicamento. Uso en niños: no se ha establecido la seguridad y efectividad en pacientes pediátricos de menos de 2 años de edad (ver Farmacocinética y farmacodinamia). En consecuencia, voriconazol no está recomendado para niños menores de 2 años de edad. El régimen de dosificación de mantenimiento en pacientes pediátricos de 2 a < 12 años es el siguiente:
En el caso de que los pacientes pediátricos no logren tolerar una dosis intravenosa de 7 mg/kg dos veces al día, se podrá considerar reducir la dosis de 7 mg/kg a 4 mg/kg dos veces al día con base en el análisis farmacocinético de poblaciones y la experiencia clínica previa. Ello proporciona una exposición equivalente a 3 mg/kg dos veces al día en adultos (ver Dosis y vía de administración, Uso en adultos). No se ha estudiado el uso en pacientes pediátricos entre 2 y < 12 años de edad con insuficiencia hepática o renal (ver Reacciones secundarias y adversas y Farmacocinética y farmacodinamia). Estas recomendaciones se basan en estudios en los cuales VFEND® se administró como formulación en polvo para suspensión oral. No se ha investigado la bioequivalencia entre el polvo para suspensión oral y las tabletas en una población pediátrica. Considerando el tiempo de tránsito gastro-entérico limitado asumido en pediatría, puede ser que la absorción de las tabletas sea diferente en los pacientes pediátricos comparados con los adultos. Los adolescentes (12 a 16 años de edad) deberán ser tratados como adultos.
Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: No hay antídoto conocido para el voriconazol; se recomienda que el tratamiento de la sobredosis sea sintomático y de soporte.
Presentación(es): Caja con 14 tabletas con 50 mg y 200 mg.
Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no mayor a 30°C y en lugar seco.
Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. Producto de uso delicado. Adminístrese por prescripción y bajo vigilancia médica. No se use en el embarazo o cuando se sospeche de su existencia, ni durante el período de lactancia. No se deje al alcance de los niños.
Nombre y domicilio del laboratorio: Pfizer S.A. de C.V. Km. 63 Carretera México-Toluca, Zona Industrial, C.P. 50140, Toluca, México. ®Marca registrada.
Número de registro del medicamento: 371M2002
Clave de IPPA: 103300CO013661
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