WELLBUTRIN^®

GSK

Denominación genérica: Anfebutamona.
Forma farmacéutica y formulación: Tabletas. Cada tableta contiene: Anfebutamona 150 mg. Excipiente cbp 1 tableta. Sinónimos del Nombre Genérico: BAN (British Approved Names) Bupropión. USAN (United States Adopted Names). Clorhidrato de Bupropión. INN (International Nonpropetary Names) Anfebutamona.
Indicaciones terapéuticas: Depresión: La formulación Wellbutrin^® se indica para el tratamiento de enfermedades depresivas. Coadyuvante para suprimir el hábito del tabaquismo: Wellbutrin^® está indicado para el tratamiento de la dependencia a la nicotina, como coadyuvante para suprimir el hábito de tabaquismo. La eficacia de Wellbutrin^® en el tratamiento de la dependencia a la nicotina también se ha demostrado en poblaciones de fumadores con enfermedades cardiovasculares estables y/o en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, así como en fumadores que han intentado previamente dejar de fumar (véase Farmacodinamia).
Farmacocinética y farmacodinamia: Propiedades Farmacológicas: En un estudio realizado en voluntarios sanos, no se observaron efectos clínicamente significativos en el intervalo QTcF al administrar tabletas de anfebutamona de liberación prolongada (450 mg/día), en comparación con la administración de placebo, después de 14 días de dosificación hasta alcanzar el estado estacionario. Farmacocinética: Absorción: Después de la administración oral de Wellbutrin^® a voluntarios sanos, se lograron concentraciones plasmáticas máximas de anfebutamona aproximadamente a las 3 horas. Tres estudios sugieren que la exposición a anfebutamona puede incrementarse cuando las tabletas de liberación prolongada se toman con los alimentos. Cuando se administró después de los alimentos, las concentraciones plasmáticas máximas de anfebutamona (Cmáx) sufrieron un aumento de 11%, 16% y 35% en los tres estudios. La exposición total a anfebutamona (ABC) aumentó en un 17%, 17% y 19% en los tres estudios. Anfebutamona (bupropión) y sus metabolitos exhiben una cinética lineal después de la administración crónica de 150 a 300 mg diarios. Distribución: La anfebutamona se distribuye ampliamente con un volumen aparente de distribución de aproximadamente 2,000 L. La anfebutamona y el hidroxibupropión se fijan de manera moderada, a las proteínas plasmáticas (84 % y 77 %, respectivamente). El grado de fijación proteica del metabolito treohidrobupropión es de aproximadamente la mitad del observado con la anfebutamona. Metabolismo: La anfebutamona (bupropión) se metaboliza ampliamente en los humanos. En el plasma, se han identificado tres metabolitos farmacológicamente activos: hidroxibupropion y los isómeros de amino-alcohol, treohidrobupropión y eritrohidrobupropión. Es posible que éstos tengan alguna importancia clínica, ya que sus concentraciones plasmáticas son tan altas, o mayores, que las de anfebutamona. Las concentraciones plasmáticas máximas de hidroxibupropión y treohidrobupropión se alcanzan cerca de 6 horas después de la administración de una dosis única de Wellbutrin^®. No se pueden medir los niveles de eritrohidrobupropión en el plasma después de administrar una dosis única de Wellbutrin^®. A su vez, los metabolitos activos se metabolizan adicionalmente a metabolitos inactivos, los cuales se excretan en la orina. Los estudios in vitro indican que la anfebutamona (bupropión) se metaboliza a su metabolito activo principal, el hidroxibupropión, a través de la isoenzima CYP2B6, principalmente, mientras que los citocromos P450 no están implicados en la formación de treohidrobupropión (véase Interacciones Medicamentosas y de otro Género). Tanto la anfebutamona como el hidroxibupropión son inhibidores competitivos relativamente débiles, de la isoenzima CYP2D6 con valores de Ki de 21 y 13.3 mM, respectivamente. En voluntarios humanos identificados como amplios metabolizadores de la isoenzima CYP2D6, la administración concomitante de anfebutamona y desipramina ocasionó aumentos de 2 y 5 veces en la Cmáx y el ABC de desipramina, respectivamente. Este efecto estuvo presente por cuando menos siete días después de la última dosis de anfebutamona. Puesto que la anfebutamona no se metaboliza por la vía de la CYP2D6, no se pronostica que la desipramina afecte la farmacocinética de la anfebutamona. Se recomienda tener precaución al administrar Wellbutrin^® con sustratos para la vía CYP2D6 (véase Interacciones Medicamentosas y de otro género). Después de la administración oral de una dosis simple de 150 mg de anfebutamona, no hubo diferencias en la Cmax, vida media, Tmax, ABC, o depuración del anfebutamona, o sus metabolitos principales, entre los fumadores y los no fumadores. Se ha demostrado que la anfebutamona induce su propio metabolismo en animales después de la administración sub-crónica. En los humanos, no hay indicios de inducción enzimática de anfebutamona (bupropión) o hidroxibupropión en pacientes o voluntarios que recibieron las dosis recomendadas de anfebutamona durante 10 a 45 días. En un estudio realizado en voluntarios sanos, el ritonavir administrado a una dosis de 100 mg dos veces al día, redujo el ABC y la Cmáx de la anfebutamona en 22% y 21% respectivamente. El ABC y la Cmáx de los metabolitos de la anfebutamona experimentaron un decremento de 0 a 44%. En un segundo estudio realizado en voluntarios sanos, el ritonavir administrado a una dosis de 600 mg dos veces al día, redujo el ABC y la Cmáx de la anfebutamona en 66 y 62% respectivamente. El ABC y la Cmáx de los metabolitos de la anfebutamona experimentaron un decremento de 42 a 78%. En otro estudio realizado en voluntarios sanos, la administración de 400 mg de lopinavir/100 mg de ritonavir 2 veces al día, redujo el ABC y la Cmáx de anfebutamona en 57%. El ABC y la Cmáx del hidroxibupropión disminuyeron 50 y 31% respectivamente. Eliminación: Después de la administración oral de 200 mg de ¹⁴C-bupropión en humanos, se recuperó el 87% y 10% de la dosis radioactiva en la orina y heces respectivamente. La fracción de la dosis de anfebutamona excretada en forma inalterada sólo representó un 0.5%, lo cual es un hallazgo que coincide con el amplio metabolismo de la anfebutamona. Menos del 10% de esta dosis de ¹⁴C fue cuantificada en la orina como metabolitos activos. La depuración promedio aparente, posterior a la administración oral de anfebutamona es de aproximadamente 200 L/h y el promedio de la vida media de eliminación de la anfebutamona es de aproximadamente 20 horas. La vida media de eliminación del hidroxibupropión es de aproximadamente 20 horas, y su área bajo la curva de tiempo frente a concentración plasmática del fármaco (ABC), en estado estacionario, es de aproximadamente 17 veces la de la anfebutamona (bupropión) Las vidas medias de eliminación de treohidrobupropión y eritrohidrobupropión son más prolongadas (37 y 33 horas, respectivamente) y los valores del ABC en estado estacionario son 8 y 1.6 veces mayores que los de la anfebutamona, respectivamente. El estado estacionario para la anfebutamona y sus metabolitos se alcanza en 8 días. Pacientes de edad avanzada: Los estudios farmacocinéticos realizados en pacientes de edad avanzada han mostrado resultados variables. Un estudio realizado con dosis únicas demostró que la farmacocinética de la anfebutamona y sus metabolitos, observada en pacientes de edad avanzada, no difiere de la que exhiben los adultos más jóvenes. Otro estudio farmacocinético, realizado con dosis tanto únicas como múltiples, ha sugerido que existe la posibilidad de que en los pacientes de edad avanzada ocurra una acumulación de anfebutamona y sus metabolitos a un mayor grado. La experiencia clínica existente no ha identificado alguna diferencia en la tolerabilidad exhibida entre ancianos y pacientes más jóvenes, pero no se puede excluir que los pacientes mayores experimenten una mayor sensibilidad. Pacientes con insuficiencia renal: La eliminación de anfebutamona y sus principales metabolitos puede verse afectada por una reducción en la función renal (véase Precauciones Generales). En sujetos con insuficiencia renal moderada a severa o en etapa terminal, se observó un incremento en el nivel de exposición a la anfebutamona y/o sus metabolitos. Pacientes con insuficiencia hepática: La farmacocinética de la anfebutamona y sus metabolitos activos no fue estadística y significativamente diferente en los pacientes con cirrosis de grado leve a moderado, en comparación con voluntarios sanos, aunque se observó una mayor variabilidad entre los pacientes individuales. En los pacientes con cirrosis hepática severa, la Cmáx y el ABC de la anfebutamona aumentaron sustancialmente (diferencia promedio de aproximadamente 70% y 3 veces, respectivamente) y tuvieron una mayor variabilidad, al compararse con los valores obtenidos en voluntarios sanos; la vida media promedio también fue más prolongada (aproximadamente 40%). Para los metabolitos, la Cmáx promedio fue más baja (aproximadamente 30 a 70 %), el ABC promedio tendió a ser más alta (aproximadamente 30 a 50 %), el Tmáx mediano fue tardío (aproximadamente 20 h), y las vidas medias promedio fueron más prolongadas (aproximadamente 2 a 4 veces) que en voluntarios sanos (véase Precauciones Generales). Farmacodinamia: Código ATC. Grupo farmacoterapéutico: Otros antidepresivos, Código ATC: N06 AX12. Mecanismo de Acción: Depresión y supresión del hábito del tabaquismo: La anfebutamona es un inhibidor selectivo de la recaptura neuronal de catecolaminas (noradrenalina y dopamina), el cual exhibe un mínimo efecto en la recaptura de indolaminas (serotonina) y no inhibe la monoamino oxidasa. Se desconoce el mecanismo de acción de la anfebutamona, al igual que el de otros antidepresivos así como el mecanismo mediante el cual mejora la habilidad de los pacientes para dejar de fumar. Sin embargo, se asume que su acción es mediada por mecanismos noradrenérgicos y/o dopaminérgicos. Estudios clínicos. Depresión: La formulación de Wellbutrin^® es bioequivalente a la anfebutamona de liberación inmediata bajo condiciones estables. En dos pruebas controladas con placebo, de 8 semanas de duración y realizadas en pacientes adultos ambulatorios, se ha demostrado la eficacia de Wellbutrin^® en el tratamiento de la depresión. En la primera prueba con dosis fijas, Wellbutrin^®, administrado a dosis de 150 mg/día y 300 mg/día, fue superior al placebo en la puntuación total de la HAM-D (Escala de Hamilton para evaluación de la depresión), la puntuación de severidad de la CGI (por las siglas en inglés para Clinical Global Impression: Impresión Clínica Global), y la puntuación de mejoría de CGI. En el segundo estudio con dosis flexibles, Wellbutrin^®, administrado a una dosis de 50-150 mg una vez al día, fue superior al placebo en la puntuación total de la HAM-D, MADRS (por las siglas en inglés para Montgomery-Asberg Depression Rating Scale: Escala de Calificación de Depresión de Montgomery-Asberg) y en las puntuaciones de severidad y mejoría de CGI; además, Wellbutrin^®, administrado a una dosis de 50-150 mg dos veces al día, se aproximó a puntuaciones estadísticamente significativas en las cuatro escalas de depresión. En las pruebas controladas de hasta 16 semanas de duración, y realizadas en pacientes ambulatorios, también se demostró que Wellbutrin^® posee una eficacia antidepresiva similar a la de los ISRSs sertralina, fluoxetina, y paroxetina. El primer estudio consistió en un estudio controlado de 16 semanas de duración, realizado en pacientes adultos ambulatorios, en el cual se comparó Wellbutrin^®, administrado a dosis de 150-300 mg/día, con sertralina, a 50-200 mg/día. Éste fue seguido por 2 estudios controlados con placebo, de 8 semanas de duración, en los que se comparó Wellbutrin^® (150-400 mg/día) y sertralina (50-200 mg/día) en pacientes adultos ambulatorios; dos estudios controlados con placebo, de 8 semanas de duración, en los que se comparó Wellbutrin^® (150-400 mg/día) y fluoxetina (20-60 mg/día) en pacientes adultos ambulatorios; y una prueba controlada, de 6 semanas de duración, en la que se comparó Wellbutrin^® (100-300 mg/día) y paroxetina (10-40 mg/día) en pacientes ambulatorios de edad avanzada. En todos los estudios, Wellbutrin^® y el ISRS mostraron eficacias similares en el tratamiento de la depresión, según las puntuaciones totales de la HAM-D y en las puntuaciones de mejoría y gravedad de CGI. La incidencia de casos de disfunción sexual (con base en el criterio del DSM-IV y evaluada a través de entrevistas dirigidas por un investigador) fue significativamente mayor con los ISRSs fluoxetina y sertralina que con la anfebutamona. Además, la anfebutamona se asoció con una menor incidencia de sedación a lo largo de todos los estudios realizados con ISRS. En un estudio a largo plazo (52 semanas) para la prevención de recidivas, realizado en pacientes adultos ambulatorios, se estableció la eficacia de Wellbutrin^® en la prevención de recidivas de depresión. Los pacientes que respondieron al tratamiento abierto, de 8 semanas de duración, con 300 mg/día de Wellbutrin^®, fueron distribuidos al azar para recibir su misma dosis de Wellbutrin^® o placebo. Los pacientes que continuaron bajo tratamiento con Wellbutrin^® experimentaron tasas de recidiva significativamente inferiores, durante las 44 semanas posteriores, en comparación con las experimentadas por los pacientes que recibieron placebo. La anfebutamona fue bien tolerada durante la terapia a largo plazo, no se presentaron cambios clínicamente significativos en los signos vitales, a partir de la línea basal, y hubo pequeñas pérdidas de peso promedio que aumentaron al elevarse el peso corporal de la línea basal. En el estudio ZYB40014, los sujetos exhibieron por lo menos alguno de los siguientes trastornos, ya sea con o sin hipertensión controlada: historial de infarto de miocardio, historial de intervención quirúrgica cardiaca, angina de pecho, insuficiencia venosa periférica o insuficiencia cardiaca congestiva clase I ó II. Aunque estos pacientes eran de mayor edad, menos saludabes y habían fumado más cigarrillos a lo largo de su vida, la eficacia de la anfebutamona de liberación sostenida en estos pacientes médicamente comprometidos fue muy similar a la que se observó en estudios previos con anfebutamona de liberación prolongada, realizados en toda la población que padece tabaquismo. Supresión del hábito del tabaquismo: En estudios clínicos, el tratamiento con Wellbutrin^® redujo los síntomas de supresión en comparación con placebo, y también mostró indicios de reducción del deseo vehemente por el cigarrillo o el apremio por fumar, comparado con el placebo. Tres estudios (estudios 403, 405 y ZYB40017) demostraron eficacia en una población de fumadores motivados para dejar de fumar. El estudio 403 fue un estudio con límites de dosis que indicó que Wellbutrin^® fue eficaz, y que 300mg fue la dosis de mayor eficacia. El estudio 405 demostró que Wellbutrin^® fue más eficaz que el sistema transdérmico de nicotina (NTS), y que una combinación de Wellbutrin^® y NTS condujo a una eficacia numéricamente mayor que cualquiera de los tratamientos por sí solo. El estudio ZYB40017 confirmó adicionalmente la eficacia de Wellbutrin^® en una población grande de fumadores. La medida de eficacia primaria en cada uno de estos estudios fue la abstinencia continua de fumar por un período de cuatro semanas (comenzando en la semana 4 hasta el final de la semana 7 de la fase de tratamiento). Esta medida de eficacia es el criterio regulador internacional generalmente aceptado para la aprobación de un tratamiento para dejar de fumar. Se ha visto que el tratamiento a largo plazo con Wellbutrin^® previene la recurrencia de fumar. El estudio 406 demostró que los pacientes distribuidos al azar a Wellbutrin^®, por un período de hasta 52 semanas, tuvieron un tiempo mediano más prolongado para la recurrencia en comparación con los pacientes distribuidos aleatoriamente al placebo. Los estudios AK1A4013 y ZYB40014 demostraron el beneficio de Wellbutrin^® como un tratamiento para dejar de fumar en poblaciones de fumadores con EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y enfermedades cardiovasculares estables. En el estudio ZYB40014, los sujetos tenían cuando menos uno de los siguientes trastornos, ya fuera con o sin hipertensión controlada: historial de infarto de miocardio, historial de procedimiento cardíaco con intervención, angina estable, enfermedad vascular periférica, o insuficiencia cardíaca congestiva clase I o II. Aunque estos pacientes fueron de mayor edad, menos sanos, y habían fumado más cigarrillos por un tiempo más prolongado, la eficacia de Wellbutrin^® en estos pacientes médicamente deteriorados, fue considerablemente comparable con lo que se vio en los estudios iniciales con Wellbutrin^® en la población fumadora general. Significativamente, más pacientes con enfermedades cardiovasculares bajo tratamiento con Wellbutrin^®, comparados con placebo, permanecieron abstinentes continuamente durante las 4-7 semanas del estudio, y hasta por 12 meses, mientras que casi dos veces el número de pacientes con EPOC que recibió Wellbutrin^® alcanzó una abstinencia continua durante las 4-7 semanas de tratamiento, y hasta el seguimiento de 6 meses, que los que recibieron placebo. Wellbutrin^® es igualmente eficaz en la terapia de sustitución de usuarios previos de terapia de reemplazo de nicotina (NRT), en comparación con los que no habían usado NRT, y la eficacia se ha demostrado en fumadores que usaron Wellbutrin^® en un intento previo de dejar de fumar. Un análisis retrospectivo de un estudio controlado con placebo, sugiere que Wellbutrin^® muestra tasas de eficacia que son equivalentes en fumadores que han usado previamente NRT, y en los que no lo usaron. Dos estudios (ZYB40003 y ZYB40001) han demostrado la eficacia a largo plazo de Wellbutrin^® en fumadores que habían usado previamente anfebutamona (bupropión) en un intento de dejar de fumar. En un estudio aleatorizado, doblemente ciego, controlado con placebo y realizado con anfebutamona SR en adultos fumadores hospitalizados, los cuales padecían enfermedad cardiovascular aguda, anfebutamona de liberación prolongada mejoró las tasas de antitabaquismo a corto plazo, mas no a largo plazo, de una manera más eficiente que los programas de asistencia psicológica por sí solos. Aparentemente, la anfebutamona de liberación prolongada fue bien tolerada durante el periodo de tratamiento en pacientes fumadores hospitalizados con enfermedad cardiovascular aguda.
Contraindicaciones: El uso de Wellbutrin^® está contraindicado en pacientes con: Antecedentes de hipersensibilidad a anfebutamona o cualquiera de los componentes de la fórmula. Trastornos convulsivos. En los pacientes sometidos a una suspensión abrupta de alcohol o sedantes. No debe administrarse a pacientes que actualmente se encuentren bajo tratamiento con cualquier otro medicamento que contenga anfebutamona, ya que la incidencia de las convulsiones es dependiente de la dosis. Diagnóstico actual o previo de bulimia o anorexia nerviosa, ya que en esta población de pacientes se observó una mayor incidencia de convulsiones cuando se administró anfebutamona de liberación inmediata. Uso concomitante con inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAOs). Deberá transcurrir un período mínimo de 14 días entre la suspensión de la terapia con IMAOs irreversibles y el inicio del tratamiento con Wellbutrin^®.
Precauciones generales: Convulsiones: No se debe exceder la dosis recomendada de Wellbutrin^®, ya que el riesgo de sufrir convulsiones se asocia con la dosificación de anfebutamona. La incidencia de convulsiones asociadas con dosis de Wellbutrin^®, de hasta 300 mg/día es de aproximadamente 0.1% (1/1,000). El riesgo de que se presenten convulsiones al usar anfebutamona parece asociarse fuertemente con la presencia de factores de riesgo predisponentes. Por tanto, Wellbutrin^® debe administrarse con extrema precaución en pacientes con una o más condiciones que predispongan a un bajo umbral de convulsiones. Estas incluyen: historial de traumatismos en la cabeza. Tumores en el sistema nervioso central (SNC). Historial de convulsiones. Administración concomitante de otros medicamentos que se sabe disminuyen el umbral convulsivo. Además, debe tenerse precaución en aquellas circunstancias clínicas asociadas con un aumento en el riesgo de convulsiones. Estas incluyen: uso excesivo de alcohol o sedantes (véase Contraindicaciones), diabetes tratada con hipoglucemiantes o insulina y el uso de estimulantes o productos anorexígenos. Se debe suspender la terapia con Wellbutrin^®, y no volverse a iniciar, en aquellos pacientes que experimenten alguna convulsión durante el tratamiento. Reacciones de hipersensibilidad: La terapia con Wellbutrin^® debe suspenderse inmediatamente si los pacientes experimentan reacciones de hipersensibilidad durante el tratamiento (véase Reacciones Secundarias y Adversas). Los médicos deben estar conscientes de que los síntomas pueden persistir aún después de suspender la terapia con anfebutamona. Además, debe proporcionarse un tratamiento clínico, según sea el caso. Insuficiencia hepática: La anfebutamona se metaboliza ampliamente en el hígado a metabolitos activos, los cuales a su vez se metabolizan posteriormente. En comparación con voluntarios sanos, los pacientes con cirrosis hepática leve a moderada no mostraron diferencias estadísticamente significativas en la farmacocinética de la anfebutamona, pero hubo una mayor variabilidad en los niveles plasmáticos de anfebutamona entre los pacientes individuales. Por tanto, Wellbutrin^® debe emplearse con precaución en los pacientes con insuficiencia hepática y, asimismo, deberá considerarse una reducción en la frecuencia de dosificación en los pacientes con cirrosis hepática de grado leve a moderado (véase Dosis y Vía de Administración y Farmacocinética). Wellbutrin^® debe emplearse con extrema precaución en los pacientes con cirrosis hepática severa. Es necesario reducir la frecuencia de dosificación en estos pacientes, ya que experimentan un aumento sustancial en los niveles máximos de anfebutamona, por lo que es probable que haya lugar a una mayor acumulación en estos pacientes (véase Dosis y Vía de Administración y Farmacocinética y Farmacodinamia). Se debe vigilar estrechamente a todos los pacientes con insuficiencia hepática, con el fin de determinar posibles efectos adversos (p.ej., insomnio, boca seca, convulsiones) que podrían indicar niveles elevados del fármaco o metabolitos. Insuficiencia Renal: La anfebutamona se metaboliza ampliamente en el hígado a metabolitos activos, los cuales a su vez se metabolizan posteriormente y se excretan por la vía renal. Por tanto, el tratamiento de los pacientes con insuficiencia renal debe iniciarse a una dosificación y/o frecuencia reducidas, ya que es posible que la anfebutamona y sus metabolitos se acumulen en estos pacientes a un grado mayor de lo normal (véase Farmacocinética y Farmacodinamia). Se debe vigilar estrechamente a los pacientes con el fin de determinar posibles efectos adversos (p.ej., insomnio, boca seca, convulsiones), que podrían indicar niveles elevados del fármaco o de sus metabolitos. Pacientes de edad avanzada: La experiencia clínica existente con anfebutamona no ha identificado diferencia alguna entre la tolerabilidad exhibida por los pacientes de edad avanzada y los demás pacientes adultos. Sin embargo, no es posible descartar una mayor sensibilidad a la anfebutamona en algunos individuos de edad avanzada, por lo que es posible que se requiera reducir la frecuencia y/o dosis (véase Farmacocinética y Farmacodinamia). Depresión: Niños y adolescentes < 18 años de edad: En niños y adolescentes que padecen trastorno depresivo grave, así como otros trastornos psiquiátricos, el tratamiento con antidepresivos se asocia con un aumento en el riesgo de incidencia de comportamiento y pensamientos suicidas. Agravamiento clínico y riesgo de suicidio en adultos con trastornos psiquiátricos: Es posible que los pacientes deprimidos experimenten un agravamiento de sus síntomas depresivos, o la aparición de ideación y comportamiento suicida (suicidalidad) o ambos, independientemente si se encuentran o no bajo tratamiento con medicamentos antidepresivos. El riesgo persiste hasta que se presenta una remisión significativa. Debido a que es posible que los pacientes no muestren alguna mejoría durante las primeras semanas o más de tratamiento, deben ser vigilados estrechamente con el fin de determinar agravamiento clínico (incluyendo el desarrollo de nuevos síntomas) y suicidalidad, especialmente al inicio de un ciclo de tratamiento, o al momento de realizar cambios en la dosificación, ya sean aumentos o decrementos. La experiencia clínica general existente con todas las terapias antidepresivas indica un posible aumento del riesgo de suicidio en los pacientes que se encuentran en las primeras etapas de recuperación. Los pacientes con antecedentes de comportamiento o pensamientos suicidas, adultos jóvenes y aquellos pacientes que exhiben algún grado significativo de ideación suicida antes de comenzar el tratamiento, se encuentran en un mayor riesgo de experimentar pensamientos suicidas o intentos de suicidio, por lo que deben ser vigilados cuidadosamente durante el tratamiento. Además en un meta-análisis de estudios clínicos controlados con placebo en los que se usaron antidepresivos administrados a pacientes adultos con trastorno depresivo mayor y otros trastornos psiquiátricos, demostró un incremento en el riesgo de desarrollar comportamientos y pensamientos suicidas asociados con el uso de antidepresivos en comparación con placebo, en pacientes menores de 25 años de edad. Se debe advertir a los pacientes (y a sus cuidadores) que es necesario establecer una vigilancia para determinar cualquier agravamiento de su condición (incluyendo el desarrollo de nuevos síntomas) y/o el surgimiento de ideación/comportamiento suicida o pensamientos de autoagresión, así como buscar asesoría médica en forma inmediata, en caso de que se presenten estos síntomas. Es preciso reconocer que la aparición de algunos síntomas neuropsiquiátricos podría relacionarse bien sea a la enfermedad subyacente, o a la terapia medicamentosa (ver más adelante Síntomas neuropsiquiátricos, incluyendo manía y trastorno bipolar; (véase Reacciones Secundarias y Adversas). Se debe considerar la realización de un cambio en el régimen terapéutico, incluyendo una posible suspensión de la terapia medicamentosa, en aquellos pacientes que experimenten agravamiento clínico (incluyendo el desarrollo de nuevos síntomas) y/o el surgimiento de ideación/comportamiento suicida, especialmente si estos síntomas son severos, de aparición abrupta, o si no formaban parte de los síntomas que ya presentaba el paciente. Síntomas neuropsiquiátricos, incluyendo manía y trastorno bipolar: Se han reportado síntomas neuropsiquiátricos (véase Reacciones Secundarias y Adversas). En particular, se ha observado una sintomatología psicótica y maníaca, principalmente en pacientes con antecedentes de enfermedades psiquiátricas. Además, existe la posibilidad de que los pacientes experimenten un episodio depresivo mayor como presentación inicial del trastorno bipolar. Es de consenso general (aunque no se ha establecido en ensayos controlados) que tratar un episodio de este tipo con un agente antidepresivo solo, puede aumentar la probabilidad de precipitación de algún episodio mixto/maníaco en pacientes en riesgo de padecer trastorno bipolar. La limitada información clínica existente sobre el uso de anfebutamona en combinación con estabilizadores del ánimo, en pacientes con antecedentes de trastorno bipolar, sugiere una tasa reducida de cambio a manía. Antes de iniciar el tratamiento con algún antidepresivo, deben realizarse pruebas adecuadas de detección en los pacientes, con el fin de determinar si se encuentran en riesgo de presentar trastorno bipolar; estas pruebas de detección deben incluir un historial psiquiátrico detallado, incluyendo historia familiar de suicidio, trastorno bipolar y depresión. Enfermedad cardiovascular: Existe poca experiencia clínica sobre el uso de anfebutamona para tratar la depresión en pacientes con enfermedades cardiovasculares. Se debe tener cuidado al emplear Wellbutrin^® en estos pacientes. Sin embargo, la anfebutamona fue generalmente bien tolerada en estudios de supresión del hábito del tabaquismo realizados en pacientes con enfermedades cardiovasculares isquémicas (véase Estudios Clínicos). Tensión arterial: En un estudio realizado en sujetos no deprimidos (incluyendo tanto fumadores como no fumadores), que padecían hipertensión en Etapa I sin tratamiento, la anfebutamona no produjo un efecto estadísticamente significativo en la tensión arterial. Sin embargo, se han recibido reportes espontáneos de aumentos (en ocasiones graves) en la tensión arterial (véase Reacciones Secundarias y Adversas); además, es posible que el uso concomitante de anfebutamona y algún Sistema Transdérmico de Nicotina ocasione elevaciones en la tensión arterial (véase Interacciones Medicamentosas y de Otro Género). Supresión del hábito del tabaquismo. Síntomas neuropsiquiátricos: Se han reportado síntomas neuropsiquiátricos (ver Reacciones Adversas e Interacciones medicamentosas y de otro Género). Los síntomas psicóticos y maníacos se han observado principalmente en pacientes con antecedentes de enfermedad psiquiátrica. Además, la anfebutamona puede precipitar un episodio maníaco en pacientes con trastorno bipolar. El estado deprimido puede ser un síntoma de abstinencia a la nicotina. Se ha reportado depresión, rara vez incluyendo ideación suicida, en pacientes que están bajo un intento de dejar de fumar. Estos síntomas también se han reportado durante el tratamiento con anfebutamona, y generalmente ocurrieron en las etapas iniciales del tratamiento. La anfebutamona está indicada para el tratamiento de depresión en algunos países. Un meta-análisis de estudios clínicos controlados con placebo de antidepresivos en adultos con trastorno depresivo mayor y otros trastornos psiquiátricos, mostró un incremento en el riesgo de pensamiento y comportamiento suicidas, asociados con el uso de antidepresivos, comparados con placebo, en pacientes menores a 25 años de edad. Los médicos deben estar conscientes de la posible aparición de síntomas depresivos importantes o ideación suicida, en pacientes que están siendo tratados con anfebutamona, y deben aconsejar y vigilar a los pacientes acordemente. Enfermedad cardiovascular: La anfebutamona fue generalmente bien tolerada en estudios para dejar de fumar, en pacientes con enfermedad cardiovascular isquémica (véase Farmacología clínica y Estudios clínicos). En un estudio en sujetos no deprimidos (incluyendo tanto fumadores y no fumadores) con hipertensión en Etapa I sin tratamiento, la anfebutamona no produjo un efecto estadísticamente significativo sobre la presión sanguínea. Sin embargo, se han recibido reportes espontáneos de incremento en la presión sanguínea (algunas veces grave) (véase Reacciones Secundarias y Adversas). Antes de iniciar un tratamiento de combinación con un Sistema Transdérmico de Nicotina (NTS), los prescriptores deben consultar la información para prescribir del NTS relevante. Si se utiliza terapia de combinación, se recomienda el monitoreo de elevaciones en la presión arterial, que surjan por el tratamiento (véase Reacciones Secundarias y Adversas). Vías de administración inapropiadas: Wellbutrin^® es solamente para la administación oral. Se ha reportado inhalación de tabletas pulverizadas o la inyección de anfebutamona disuelta, y puede llevar a una rápida liberación, una absorción más acelerada y una sobredosis potencial. Se han reportado convulsiones y/o casos de muerte cuando se ha administrado anfebutamona por vía intra- nasal o por inyección parenteral. Efectos sobre la Capacidad de Conducir y Operar Maquinaria: Al igual que con otros fármacos que actúan en el sistema nervioso central (SNC), es posible que la anfebutamona afecte la capacidad de desempeñar tareas que requieren juicio o habilidades motoras y cognoscitivas. Por tanto, los pacientes deberán tener cuidado antes de conducir o utilizar maquinaria, hasta que estén razonablemente seguros de que la formulación Wellbutrin^® en tabletas no los afecta de manera adversa en su desempeño.
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Fertilidad: No hay datos sobre el efecto de la anfebutamona sobre la fertilidad humana. Un estudio de reproducción en ratas no reveló evidencia de disminución en la fertilidad (véase Información de Seguridad Pre-clínica). Embarazo: Algunos estudios epidemiológicos sobre desenlaces del embarazo después de la exposición materna a anfebutamona en el primer trimestre, han reportado una asociación con un incremento en el riesgo de desarrollar algunas malformaciones cardiovasculares congénitas. Estos hallazgos no son consistentes entre todos los estudios. El médico prescriptor necesitará ponderar la opción de tratamientos alternativos para mujeres que estén embarazadas o estén planeando embarazarse, y solamente deberán prescribir Wellbutrin^® si los beneficios esperados son mayores que los riesgos potenciales. En el Registro Internacional de Embarazos, la proporción observada prospectivamente de defectos cardiacos congénitos en embarazos con exposición prenatal a anfebutamona en el primer trimestre, fue de 9/675 (1.3%). En un estudio retrospectivo, realizado en una base de datos de atención asistida (n=7,005 lactantes), no se observó una mayor proporción de malformaciones congénitas (2.3%) o cardiovasculares (1.1%), asociadas con la exposición a la anfebutamona durante el primer trimestre del embarazo (n=1,213 lactantes), en comparación con el uso de otros antidepresivos durante el primer trimestre (n=4,743 lactantes; 2.3% y 1.1% para malformaciones congénitas y cardiovasculares, respectivamente), o con el uso de anfebutamona fuera del primer trimestre (n=1,049 lactantes: 2.2% y 1.0%, respectivamente). En un análisis retrospectivo de casos y controles, utilizando información del Estudio Nacional de Prevención de Defectos Congénitos, hubo 12,383 casos de lactantes y 5,869 lactantes control. Se observó una asociación estadísticamente significativa entre la ocurrencia de un defecto del tracto de salida del ventrículo izquierdo en el lactante y el uso auto-reportado de anfebutamona por la madre en las primeras etapas del embarazo (n=10; OR ajustada= 2.6; IC de 95%: 1.2, 5.7). No se observó asociación alguna entre el uso materno de anfebutamona y cualquier otro tipo de defecto cardiaco o con todas las categorías de defectos cardiacos combinados. Un análisis adicional de casos y controles, de información obtenida del Estudio de Defectos Congénitos en el Centro de Epidemiología Slone, incluyó 7,913 casos de lactantes con defectos cardiacos y 8,611 controles. En éste análisis no se encontró un incremento estadísticamente significativo de defectos del tracto de salida del ventrículo izquierdo, con el uso materno de anfebutamona (n= 2; OR ajustada= 0.4; IC de 95%: 1, 1.6). Sin embargo, se observó una asociación estadísticamente significativa para defectos del tabique interventricular (n= 17; OR ajustada= 2.5; IC de 95%: 1.3, 5.0) después del uso de anfebutamona sola durante el primer trimestre. Lactancia: Debido a que la anfebutamona y sus metabolitos se excretan en la leche materna, no se recomienda la alimentación al seno materno durante el tratamiento con Wellbutrin^®.
Reacciones secundarias y adversas: Depresión: La siguiente lista proporciona información sobre los efectos adversos, clasificados por Clase de Órganos y Sistemas que se identificaron a partir de la experiencia clínica. Los efectos adversos se clasifican bajo títulos de frecuencia de incidencia, haciendo uso de la siguiente convención; muy común (≥1/10); común (≥1/100, < 1/10); no común (≥1/1,000, < 1/100); raro (≥1/10,000, < 1/1,000), muy raro ( < 1/10,000). Trastornos del sistema inmuniario*: Comunes: Reacciones de hipersensibilidad como urticaria. Muy Raros: Reacciones de hipersensibilidad de grado más grave, incluyendo angioedema, disnea/broncoespasmo y choque anafiláctico. También se han comunicado artralgia, mialgia y fiebre, en asociación con exantema y otros síntomas que sugieren la existencia de hipersensibilidad retardada. Estos síntomas podrían asemejarse a los de la enfermedad del suero. (* Véase también "Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo"). Trastornos metabólicos y nutricionales: Común: Anorexia. No Común: Pérdida de peso. Muy Raros: Trastornos en las concentraciones glucémicas, hiponatremia. Trastornos psiquiátricos: Muy Común: Insomnio. Comunes: Agitación, ansiedad. No Comunes: Depresión, confusión. Muy Raros: Agresión, hostilidad, irritabilidad, inquietud, alucinaciones, sueños anormales, despersonalización, delirios, ideación paranoide. Trastornos del sistema nervioso: Muy Común: Cefalea. Comunes: Temblores, mareos, disgeusia. No Común: Trastorno de la concentración. Raros: Convulsiones (véase Precauciones Generales). Muy Raros: Distonía, ataxia, Parkinsonismo, falta de coordinación, deterioro de la memoria, parestesia, síncope. Trastornos oculares: Común: Trastorno visual. Trastornos auditivos y laberínticos: Comunes: Acúfenos. Trastornos cardiacos: No Común: Taquicardia. Muy Raros: Palpitaciones. Trastornos vasculares: Comunes: Aumentos en la tensión arterial (en ocasiones graves), rubefacción. Muy Raros: Vasodilatación, hipotensión ortostática. Trastornos gastrointestinales: Muy Comunes: Boca seca, trastornos gastrointestinales incluyendo náusea y vómito. Comunes: Dolor abdominal, estreñimiento. Trastornos hepatobiliares: Muy Raros: Aumentos en la concentración de enzimas hepáticas, ictericia, hepatitis. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo*: Comunes: Exantema, prurito, sudoración. Muy Raros: Eritema multiforme, síndrome de Stevens Johnson. (* Véase también "Trastornos del sistema inmune"). Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Muy Raros: Tics nerviosos. Trastornos renales y urinarios: Muy Raros: Polaquiuria y/o retención urinaria, incontinencia urinaria. Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: Comunes: Fiebre, dolor torácico, astenia. Supresión del hábito del tabaquismo: La siguiente lista proporciona información sobre los efectos indeseables identificados a partir de la experiencia clínica, clasificados por Clase de Sistemas y Órganos. Es importante hacer notar que el dejar de fumar se asocia a menudo con síntomas de abstinencia a la nicotina, algunos de los cuales son también reconocidos como eventos adversos asociados con anfebutamona. Los efectos adversos se clasifican bajo encabezados de frecuencia de incidencia, haciendo uso de la siguiente convención; muy común (≥1/10); común