Dutasterida

Acción terapéutica.

Inhibidor androgénico.

Propiedades.

Es un 4-azaesteroide sintético que inhibe selectivamente a las isoformas tipo 1 y tipo 2 de la 5a-reductasa (5AR), enzima intracelular que convierte a la testosterona en 5a-dihidrotestosterona (DHT). La isoenzima de tipo 1 se encuentra principalmente en tejido reproductivo, mientras que la de tipo 2 es responsable de la conversión de testosterona en piel e hígado. DHT es el andrógeno principalmente responsable de la hiperplasia glandular. Es un inhibidor competitivo y específico de la 5AR (semejante al finasteride) con la cual forma un complejo enzimático muy estable uniéndose al receptor androgénico humano. El efecto máximo sobre la disminución de la DHT depende de la dosis y se alcanza en 1 a 2 semanas. En pacientes tratados con 0,5mg diarios, las concentraciones séricas medianas de DHT disminuyeron en un 85% y un 90% luego de una y dos semanas, respectivamente. Dutasterida mejora los síntomas y disminuye el riesgo de retención urinaria aguda y de tratamiento quirúrgico de los pacientes con HPB. Se absorbe por vía gastrointestinal con una biodisponibilidad absoluta del 60% que no es afectada por las comidas. El 99,5% de la dosis administrada de dutasterida se une a proteínas plasmáticas. Es metabolizada por la isoenzima CYP450-3A4 del citocromo P450 humano en 2 metabolitos monohidroxilados menores, pero no es metabolizado por CYP4501A2, 2C9, 2C19 o 2D6. En el plasma humano, y tras su administración hasta alcanzar el estado estable, se detectaron dutasterida inalterada, 3 metabolitos mayores (4'-hidroxidutasterida, 1,2-dihidrodutasterida y 6-hidroxidutasterida) y 2 menores (6,4'-dihidroxidutasterida y 15-hidroxidutasterida). Sus metabolitos se eliminan principalmente por las heces; menos del 0,1% de la dosis se encuentra en orina como dutasterida inalterada. No se realizaron estudios clínicos significativos en pacientes con deterioro de la función renal y hepática.

Indicaciones.

Hipertrofia prostática benigna (HPB).

Dosificación.

Dosis usual: vía oral, 0,5mg por día.

Reacciones adversas.

Las principales reacciones adversas incluyen impotencia, disfunción de la libido, trastornos de la eyaculación y ginecomastia.

Precauciones y advertencias.

Como dutasterida se puede absorber por la piel, se recomienda las mujeres y los niños evitar contacto con la sustancia. Se aconseja administrar con precaución a pacientes con hepatopatías y con disminución severa del flujo urinario. Se aconseja realizar todos los exámenes necesarios para la detección de cáncer de próstata antes de comenzar el tratamiento. Luego de 6 meses de tratamiento, se observa una disminución de los niveles séricos del antígeno prostático (aproximadamente un 50%) en pacientes con HPB, incluso en presencia de cáncer de próstata. En animales tratados con dosis superiores a las utilizadas en el hombre se observaron efectos reversibles y no específicos, principalmente en el sistema nervioso central (SNC) y cambios sobre los órganos reproductores accesorios con disminución reversible de la fertilidad sin efecto sobre el desarrollo, concentración o motilidad de los espermatozoides. Se observó feminización de los órganos genitales externos de los fetos macho de ratas y conejas tratados por vía oral con dutasterida. Sin embargo, la administración a monas Rhesus gestantes durante el desarrollo embrio-fetal, a dosis de hasta 2010ng/animal/día, no provocó toxicidad materna o fetal.

Interacciones.

Dutasterida es metabolizada por la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 humano, por lo tanto, sus concentraciones plasmáticas pueden aumentar en presencia de sustancias inhibidoras del CYP3A4, como ritonavir, ketoconazol, verapamilo, diltiazem, cimetidina, ciprofloxacina. Dutasterida no inhibe el metabolismo de los sustratos de las isoenzimas del citocromo P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4) ni desplaza a la warfarina, diazepam, o fenitoína de su unión a las proteínas plasmáticas; estas últimas sustancias tampoco desplazan a dutasterida. Dutasterida no altera la farmacocinética de digoxina, warfarina, colestiramina y agentes betabloqueantes (tamsulosina, terazosín). A pesar que el aclaramiento de dutasterida disminuye cuando se coadministra con verapamilo o diltiazem, se considera que no es necesario realizar ningún ajuste en la dosificación.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad conocida a la sustancia u otros inhibidores de la 5a-reductasa, en mujeres, niños y pacientes con disfunción hepática severa.

Sobredosificación.

No hay un antídoto específico a dutasterida; por consiguiente, de sospecharse una sobredosis, se recomienda instaurar tratamiento sintomático y de apoyo adecuado.