BRIS-TAXOL®

BRISTOL M.S.

Denominación genérica: Paclitaxel.
Forma farmacéutica y formulación: Solución. Cada mL contiene: Paclitaxel 6 mg. Vehículo cbp 1 mL.
Indicaciones terapéuticas: BRIS-TAXOL® está indicado para el tratamiento de las siguientes enfermedades: Carcinoma ovárico: Terapia de primera línea en combinación con un compuesto de platino para el tratamiento de carcinoma avanzado de ovario. Terapia de segunda línea para el tratamiento de carcinoma avanzado de ovario. Carcinoma de mama: Tratamiento adyuvante del cáncer de mama con ganglios positivos administrado de forma secuencial a una terapia de combinación estándar. ?Terapia de primera línea del cáncer de mama avanzado o metastásico después de recaída dentro de un periodo de 6 meses de la terapia adyuvante. La terapia previa debe incluir una antraciclina a menos que esté clínicamente contraindicada. ?Terapia de primera línea del cáncer de mama avanzado o metastásico ya sea en combinación con una antraciclina en pacientes para quienes la terapia con antraciclina es adecuada o en combinación con trastuzumab en pacientes que sobreexpresan HER-2 en el nivel de 2+ o 3+ determinado por inmunohistoquímica. ?Tratamiento de segunda línea de cáncer de mama avanzado o metastásico después de la falla a la quimioterapia de combinación para la enfermedad metastásica. La terapia previa debe haber incluido una antraciclina a menos que esté clínicamente contraindicada. ?Carcinoma pulmonar de células no pequeñas: Terapia de primera línea en combinación con un compuesto de platino o como monoterapia para el tratamiento de carcinoma pulmonar de células no pequeñas en pacientes que no son candidatos para cirugía potencialmente curativa y/o radioterapia. ?Sarcoma de Kaposi: Tratamiento de segunda línea de sarcoma de Kaposi asociado con SIDA. Carcinoma gástrico: Monoterapia para carcinoma gástrico avanzado.
Farmacocinética y farmacodinamia: Mecanismo de acción: El paclitaxel es un agente antimicrotúbulos que promueve el ensamble de los microtúbulos a partir de los dímeros de tubulina. Estabiliza a los microtúbulos al prevenir la despolimerización que produce la inhibición de la reorganización dinámica normal de la red de microtúbulos esencial para las funciones celulares. El paclitaxel también induce arreglos o "haces" anormales de microtúbulos durante todo el ciclo celular y múltiples ásteres de microtúbulos durante la mitosis. Farmacocinética: La farmacocinética del paclitaxel ha sido evaluada sobre un amplio intervalo de dosis, hasta por 300 mg/m2, y programas de infusión, variando de 3 a 24 horas, y ha mostrado ser no lineal y saturable con un incremento desproporcionadamente grande en la Cmax y ABC con dosis incrementada acompañada por una aparente disminución relacionada con la dosis en la depuración corporal total. Después de la administración intravenosa, el paclitaxel muestra una reducción bifásica en las concentraciones plasmáticas. La reducción rápida inicial representa la distribución al compartimiento periférico y la eliminación del fármaco. La fase posterior se debe, en parte, a la salida relativamente lenta del paclitaxel del compartimiento periférico. En pacientes tratados con dosis de 135 mg/m2 y 175 mg/m2 administradas como infusiones de 3 y 24 horas, la vida media terminal ha variado de 13.1 a 52.7 horas y la depuración corporal total ha variado de 12.2 L/h/m2 a 23.8 L/h/m2. El volumen medio de distribución en estado estable ha variado de 198 L/m2 a 688 L/m2, lo que indica una distribución extravascular amplia y/o unión al tejido. La variabilidad en la exposición sistémica al paclitaxel, medida por el ABC(0-∞) para ciclos de tratamiento sucesivos es mínima; no hay indicios de acumulación del paclitaxel con varios ciclos de tratamiento. Absorción: Ver Farmacocinética y farmacodinamia, farmacocinética. Distribución: En promedio, 89% del fármaco está unido a proteínas séricas; la presencia de cimetidina, ranitidina, dexametasona o difenhidramina no afecta la unión del paclitaxel a proteínas. Metabolismo: Los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos y porciones de tejido mostraron que el paclitaxel es metabolizado primariamente a 6a-hidroxipaclitaxel por la isoenzima CYP2C8 del citocromo P450 y a 2 metabolitos menores, 3'-p-hidroxipaclitaxel y 6-a, 3'-p-dihidroxipaclitaxel, por la CYP3A4. En condiciones in vitro, el metabolismo del paclitaxel a 6a-hidroxipaclitaxel fue inhibido por una gama de fármacos (Ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Eliminación: Después de la administración intravenosa de una dosis de 15-275 mg/m2 de BRIS-TAXOL® como infusiones a 1, 6 ó 24 horas, los valores promedio para la recuperación urinaria acumulativa del fármaco sin modificación variaron del 1.3% al 12.6% de la dosis. Esto indica una amplia depuración no renal del paclitaxel. En cinco pacientes que se les administró una dosis de 225 mg/m2 o 250 mg/m2 de BRIS-TAXOL® radiomarcado como infusión de 3 horas, 14% de la radioactividad se recuperó en la orina y 71% se excretó en las heces en 120 horas. La recuperación total de la radioactividad varió del 56% al 101% de la dosis. El paclitaxel representó una media del 5% de la radioactividad administrada recuperada en las heces a la vez que los metabolitos, principalmente el 6a- hidroxipaclitaxel, explicó el equilibrio. Poblaciones especiales: Insuficiencia renal: No se ha investigado el efecto de la insuficiencia renal sobre la disposición del paclitaxel. Insuficiencia hepática: Se evaluaron la disposición y toxicidad del paclitaxel en una infusión de 3 horas en 35 pacientes con grados variados de función hepática. En relación con los pacientes con bilirrubina normal, la exposición del paclitaxel plasmático en pacientes con bilirrubina sérica anormal ≤ 2 veces el límite normal superior (LNS) administrado a 175 mg/m2 se incrementó, pero sin un aparente incremento en la frecuencia o gravedad de la toxicidad. En 5 pacientes con bilirrubina sérica total > 2 veces LNS, se presentó una incidencia superior estadísticamente no significativa de mielosupresión grave, incluso a la dosis reducida (110 mg/m2), pero no se observó un incremento en la exposición plasmática (Ver Dosis y vía de administración, insuficiencia hepática y precauciones generales, insuficiencia hepática).
Contraindicaciones: BRIS-TAXOL® está contraindicado en pacientes con historial de reacciones de hipersensibilidad graves al paclitaxel o aceite de ricino polioxietilado. No se debe administrar BRIS-TAXOL® a pacientes con tumores sólidos con conteos de neutrófilos iniciales de < 1500 neutrófilos/mm3 o pacientes con sarcoma de Kaposi relacionado con SIDA con conteos de neutrófilos iniciales o posteriores de < 1000 neutrófilos/mm3. (Ver Dosis y vía de administración).
Precauciones generales: BRIS-TAXOL® debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de fármacos quimioterapéuticos contra el cáncer. BRIS-TAXOL® debe administrarse como una infusión diluida. Los pacientes deberán recibir corticosteroides, antihistamínicos y antagonistas de los receptores H2 antes de recibir BRIS-TAXOL® (Ver Dosis y vía de administración). BRIS-TAXOL® debe administrarse antes de un compuesto de platino cuando se administra en combinación con un compuesto de platino. Anafilaxia y reacciones de hipersensibilidad graves: Se han presentadode forma común anafilaxia y reacciones de hipersensibilidad graves en pacientes que reciben BRIS-TAXOL. Estas reacciones son probablemente mediadas por la histamina. Rara vez se han presentado reacciones fatales en pacientes a pesar del pretratamiento. Todos los pacientes deberán recibir un pretratamiento con corticosteroides, difenhidramina y antagonistas de los receptores H2 (Ver Dosis y vía de administración). En caso de una reacción de hipersensibilidad grave, se debe suspender la infusión de BRIS-TAXOL® de forma inmediata y no se deberá volver a tratar al paciente con BRIS-TAXOL®. (VER Además Reacciones secundarias y Adversas, análisis conjunto de experiencias de eventos adversos de estudios con monoterapia). Toxicidad hematológica: La mielosupresión (principalmente neutropenia) es dependiente del esquema de administración y es la principal toxicidad limitante de la dosis dentro de un régimen. Se deberá instituir la supervisión frecuente de las citometrías hemáticas durante el tratamiento con BRIS-TAXOL®. No se deberá administrar BRIS-TAXOL® a pacientes con conteos de neutrófilos iniciales menores que 1500 células/mm3 ( < 1000 neutrófilos/mm3 para pacientes con sarcoma de Kaposi). En caso de neutropenia grave ( < 500 neutrófilos/mm3) durante un ciclo de BRIS-TAXOL®, se recomienda una reducción en la dosis del 20% para ciclos de terapia posteriores (Ver Dosis y vía de administración). Toxicidad cardiovascular: Se ha observado hipotensión, hipertensión y bradicardia durante la administración de BRIS-TAXOL®; por lo general, los pacientes están asintomáticos y no requieren tratamiento. En casos graves, se pueden interrumpir o suspender las infusiones de BRIS-TAXOL® a consideración del médico tratante. Se recomienda la supervisión frecuente de los signos vitales, en particular durante la primera hora de la infusión de BRIS-TAXOL®. No se requiere la supervisión electrocardiográfica continua excepto en pacientes con anormalidades de conducción serias. Cuando se usa BRIS-TAXOL® en combinación con trastuzumab o doxorrubicina para el tratamiento de cáncer de mama metastásico, se recomienda la supervisión de la función cardiaca (Ver además Reacciones secundarias y adversas, eventos adversos experimentados en estudios con tratamiento de combinación, BRIS-TAXOL® + Trastuzumab y BRIS-TAXOL® + Doxorrubicina). Sistema nervioso: Las neuropatías periféricas son frecuentes, pero por lo general no son graves. Se recomienda una reducción de la dosis del 20% para los ciclos posteriores de BRIS-TAXOL® para las neuropatías graves. BRIS-TAXOL® contiene etanol deshidratado. Se deben considerar los posibles efectos del etanol sobre el sistema nervioso central (SNC) y otros más para todos los pacientes. Los niños pudieran ser más sensibles que los adultos a los efectos del etanol (Ver Precauciones generales, uso pediátrico). Reacción en el sitio de la inyección: Al momento se desconoce un tratamiento específico para las reacciones por extravasación. Dada la posibilidad de extravasación, se aconseja supervisar cercanamente el sitio de la infusión respecto a una posible infiltración durante la administración del fármaco. Insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática pudieran estar en un mayor riesgo de toxicidad, en particular mielosupresión grado 3 y 4. Se recomienda el ajuste de la dosis, como se muestra en Dosis y vía de administración, Insuficiencia hepática: Se deberá supervisar cercanamente a los pacientes respecto al desarrollo de mielosupresión profunda (Ver Farmacocinética y farmacodinamia, Poblaciones especiales, Insuficiencia hepática). Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y efectividad de BRIS-TAXOL® en pacientes pediátricos. Se notificó sobre toxicidad en el sistema nervioso central (SNC) (rara vez asociados con muerte) en un ensayo clínico en pacientes pediátricos en el cual se administró BRIS-TAXOL® en infusiones intravenosas durante 3 horas en dosis que variaron de 350 mg/m2 a 420 mg/m2. La toxicidad es muy probablemente atribuible a la alta dosis del componente etanol en el vehículo de BRIS-TAXOL® administrado durante un corto periodo de infusión. El uso de antihistamínicos concomitantes puede intensificar este efecto. Aunque un efecto directo del paclitaxel por sí mismo no puede ser descartado, se debe considerar la alta dosis utilizada en este estudio (más del doble de la dosificación para adultos recomendada) al evaluar la seguridad de BRIS-TAXOL® para su uso en esta población. Uso geriátrico: De los 2228 pacientes que recibieron BRIS-TAXOL® en 8 estudios clínicos que evaluaron su seguridad y eficacia en el tratamiento de cáncer de ovario avanzado, carcinoma de mama o carcinoma pulmonar de células no pequeñas, y 1570 pacientes que fueron aleatorizadas para recibir BRIS-TAXOL® en el estudio adyuvante de cáncer de mama, 649 pacientes (17%) tenían 65 años o más incluyendo 49 pacientes (1%) de 75 años o mayores. En la mayoría de los estudios, la mielosupresión grave fue más frecuente en pacientes mayores; en algunos estudios, la neuropatía grave fue más común en pacientes mayores. En 2 estudios clínicos en carcinoma pulmonar de células no pequeñas, los pacientes mayores tratados con BRIS-TAXOL® presentaron una mayor incidencia de efectos cardiovasculares. Los estimados de la eficacia parecen ser similares en pacientes mayores y en pacientes menores; sin embargo, no se puede determinar la eficacia comparativa con seguridad debido al reducido número de pacientes mayores estudiados. En un estudio de tratamiento de primera línea de cáncer de ovario, las pacientes mayores tuvieron una mediana de supervivencia menor que las pacientes más jóvenes, pero ningún otro parámetro de eficacia favoreció al grupo de pacientes más jóvenes. Efectos sobre la capacidad para manejar y usar máquinas: Dado que BRIS-TAXOL® contiene etanol, se deben considerar los posibles efectos sobre el SNC y otros efectos. Se deberán considerar los efectos sobre el SNC de premedicaciones administradas para reducir el riesgo de reacciones de hipersensibilidad graves. Vacunas: El uso concomitante de BRIS-TAXOL® con una vacuna de virus vivos puede potenciar la replicación del virus de la vacuna y/o puede incrementar las reacciones adversas del virus de la vacuna debido a que los mecanismos normales de defensa pueden ser suprimidos por BRIS-TAXOL®. La vacunación con una vacuna de virus vivos en un paciente que está en tratamiento con BRIS-TAXOL® puede dar como resultado una infección grave. La respuesta de los anticuerpos del paciente a las vacunas puede estar disminuida. Se debe evitar el uso de vacunas de virus vivos y buscar asesoría individualizada de especialistas (Ver Interacciones medicamentosas y de otro género, otras interacciones.
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo: BRIS-TAXOL® puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. BRIS-TAXOL® ha mostrado ser embriotóxico y fetotóxico en conejos y reduce la fertilidad en ratas (Ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). No hay estudios con mujeres embarazadas. Las mujeres con potencial de procreación deben ser advertidas de que eviten quedar embarazadas durante la terapia con BRIS-TAXOL®. Si se utiliza BRIS-TAXOL® durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras recibe este fármaco, la paciente deberá ser informada respecto al peligro potencial. Lactancia: Se desconoce si se excreta el BRIS-TAXOL® en la leche materna. Se deberá suspender la lactancia materna durante la terapia con BRIS-TAXOL®. Fertilidad: Debido al potencial mutagénico de BRIS-TAXOL®, se requiere un método anticonceptivo eficaz tanto para pacientes varones como para mujeres durante el tratamiento y hasta 6 meses después de terminar el tratamiento. Dado que BRIS-TAXOL® puede disminuir la fertilidad masculina, la conservación de espermatozoides puede ser considerada para propósitos posteriores de paternidad (Ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).
Reacciones secundarias y adversas: La frecuencia y gravedad de los efectos adversos son por lo general similares entre pacientes que reciben BRIS- TAXOL® para el tratamiento de carcinoma ovárico, cáncer de mama, carcinoma pulmonar de células no pequeñas, carcinoma gástrico o sarcoma de Kaposi (SK). Sin embargo, los pacientes con sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA pudieran presentar de forma más frecuente y grave toxicidad hematológica, infecciones (incluidas infecciones oportunistas*) y neutropenia febril. Estos pacientes requieren una intensidad de dosis menor y cuidados de apoyo. Las pruebas de función hepática y toxicidad renal elevadas tienen una mayor incidencia en pacientes con SK en comparación con pacientes con tumores sólidos. * Las infecciones oportunistas incluyen al citomegalovirus, herpes simple, Pneumocystis carinii, Mycobacterium avium intracellulare, candidiasis esofágica, criptosporidiosis, meningitis criptocócica y leucoencefalopatía. Análisis conjunto de eventos adversos experimentados de estudios con monoterapia: A menos que se especifique de otra forma, la siguiente discusión se refiere a la base de datos de seguridad completa de 812 pacientes con tumores sólidos tratados con monoterapia de BRIS-TAXOL® en estudios clínicos administrado en 1 de 2 dosis (135 mg/m2 o 175 mg/m2) y 1 de 2 programas (3 ó 24 horas) en la enfermedad metastásica. Toxicidades hematológicas: La mielosupresión fue la mayor toxicidad limitante de la dosis de BRIS-TAXOL®. La neutropenia, la toxicidad hematológica más importante, fue dependiente de la dosis y del programa y por lo general fue más rápidamente reversible. La neutropenia grave ( < 500 células/mm3) fue más frecuente con la infusión de 24 horas que con la infusión de 3 horas; la duración de la infusión tuvo un mayor impacto sobre la mielosupresión que la dosis. La neutropenia no pareció incrementarse con la exposición acumulativa y no pareció ser más frecuente o más grave para los pacientes tratados de forma previa con radioterapia. Los episodios infecciosos se presentaron de forma muy común y fueron fatales en el 1% de todos los pacientes, e incluyeron sepsis, neumonía y peritonitis. Las infecciones de las vías urinarias e infecciones de las vías respiratorias superiores fueron las complicaciones infecciosas reportadas con mayor frecuencia. En la población de pacientes inmunosuprimidos con enfermedad por VIH avanzada y de sarcoma de Kaposi relacionado a SIDA y de pobre pronóstico, el 61% de los pacientes presentó al menos 1 infección oportunista. El uso de terapia complementaria, incluido el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF, por sus siglas en inglés), se recomienda para pacientes que hayan sufrido neutropenia grave. El 20% de los pacientes experimentó una caída en el número de trombocitos por debajo de 100,000 células/mm3 al menos una vez durante el tratamiento; 7% presentó un número de trombocitos < 50,000 células/mm3 al momento de su peor nadir. Se notificaron episodios de sangrado en 4% de todos los ciclos y en 14% de todos los pacientes, pero la mayoría de los episodios hemorrágicos fueron localizados y la frecuencia de estas reacciones no estuvo relacionada con la dosis y programa de BRIS-TAXOL®. Manifestaciones neurológicas: En general, la frecuencia y gravedad de las manifestaciones neurológicas fueron dependientes de la dosis en pacientes que recibieron monoterapia con BRIS-TAXOL®. La frecuencia de neuropatías periféricas se incrementó con la dosis acumulativa. La parestesia se presenta comúnmente en forma de hiperestesia. La neuropatía periférica fue la causa para suspender la administración de BRIS-TAXOL® en 1% de todos los pacientes. Los síntomas sensitivos por lo general mejoraron o se resolvieron varios meses después de la suspensión de la administración de BRIS-TAXOL®. Las neuropatías preexistentes resultantes de terapias previas no son una contraindicación para la terapia con BRIS-TAXOL®. Escasos informes en la literatura sobre potenciales anormalidades visuales provocadas en pacientes han sugerido un daño persistente del nervio óptico. Reacciones de hipersensibilidad (RHS): Todos los pacientes recibieron premedicación antes de la terapia con BRIS-TAXOL®. La frecuencia y gravedad de las RHS no se vio afectada por la dosis o programa de administración de BRIS-TAXOL®. Los síntomas observados con mayor frecuencia durante estas reacciones graves fueron disnea, rubefacción, dolor de pecho y taquicardia. También se presentaron dolor abdominal, dolor en las extremidades, diaforesis e hipertensión. Las reacciones de hipersensibilidad menores, principalmente rubefacción y exantema, no requirieron intervención terapéutica ni impidieron la continuación de la terapia con BRIS-TAXOL®. Reacciones en el sitio de la inyección: Durante la administración intravenosa, las reacciones en el sitio de la inyección por lo general fueron leves y consistieron de edema localizado, dolor, eritema, dolor con la palpación e induración; en ocasiones, la extravasación puede generar celulitis. Se ha notificado de descamación y/o desprendimiento de la piel algunas veces relacionada con la extravasación. También se puede presentar decoloración de la piel. Se han observado estas reacciones con mayor frecuencia con la infusión de 24 horas que con la infusión de 3 horas. En algunos casos, el inicio de la reacción en el sitio de la inyección se presenta ya sea durante una infusión prolongada o se retrasa de una semana a 10 días. Manifestaciones cardiovasculares: Se presentó hipotensión, durante las primeras 3 horas de la infusión, en el 12% de todos los pacientes y en 3% de todos los ciclos administrados. Se presentó bradicardia, durante las primeras 3 horas de la infusión en el 3% de todos los pacientes y en 1% de todos los ciclos. Se observaron alteraciones en el ECG en forma de anormalidades de repolarización como taquicardia sinusal, bradicardia sinusal y extrasístoles en estudios clínicos. Se registraron anormalidades graves de conducción cardiaca en < 1% de los pacientes durante la terapia con BRIS-TAXOL®. Si los pacientes desarrollan anormalidades de conducción significativas durante la administración de BRIS-TAXOL®, debe administrarse la terapia adecuada y se debe llevar a cabo una supervisión electrocardiográfica continua durante la terapia posterior con BRIS-TAXOL®. Toxicidad gastrointestinal (GI): Se reportaron muy comúnmente por todos los pacientes, en grado leve a moderado, náusea/vómito, diarrea y mucositis (también reportada como faringitis o queilitis). La mucositis se programó como dependiente y se presentó con mayor frecuencia con la infusión de 24 horas que con la infusión de 3 horas. Escasos informes de enterocolitis neutropénica (tiflitis), a pesar de la coadministración de G-CSF, se observaron en pacientes tratados con BRIS-TAXOL® como monoterapia y en combinación con otros fármacos quimioterapéuticos. A menos que se establezca de otra forma, la siguiente tabla lista los eventos adversos independientemente de la gravedad asociada con la administración en monoterapia de BRIS-TAXOL® (812 pacientes tratados en estudios clínicos) o como se registró en la vigilancia posterior a la comercialización* de BRIS-TAXOL®. La frecuencia de eventos adversos que se lista a continuación se definió usando la siguiente convención: muy común (≥1/10); común (≥1/100, < 1/10); poco común (≥1/1,000, < 1/100); raro (≥1/10,000, < 1/1,000); muy raro ( < 1/10,000); no conocidos (no puede ser estimado de los datos disponibles).


Eventos adversos experimentados en estudios con tratamiento de combinación: La siguiente discusión se refiere a los pacientes no tratados previamente con carcinoma ovárico o carcinoma de pulmón de células no pequeñas que recibieron BRIS-TAXOL® en combinación con cisplatino, pacientes con carcinoma de pulmón de células no pequeñas inoperable que recibieron monoterapia con BRIS-TAXOL® en combinación con los mejores cuidados de apoyo, pacientes con cáncer de mama que recibieron BRIS-TAXOL® después de doxorrubicina/ciclofosfamida en el tratamiento adyuvante, pacientes con cáncer de mama metastásico que recibieron BRIS-TAXOL® como terapia de primera línea con trastuzumab y pacientes con sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA. De forma adicional, se describen eventos raros que han sido notificados de la etapa posterior a la comercialización o de otros estudios clínicos. BRIS-TAXOL® + Cisplatino: Cuando se administra como infusión de 3 horas como quimioterapia de primera línea para el cáncer de ovario, se han registrado neurotoxicidad, artralgia/mialgia e hipersensibilidad de forma más frecuente y grave en pacientes tratados con BRIS-TAXOL® seguido de cisplatino que en pacientes tratados con ciclofosfamida seguida de cisplatino. La mielosupresión pareció ser menos frecuente y grave con BRIS-TAXOL® como una infusión de 3 horas seguida de cisplatino en comparación con ciclofosfamida seguida por cisplatino. La comparación de estudios cruzados de neurotoxicidad en CA139-209 y CA139-022 sugiere que cuando se administra BRIS-TAXOL® en combinaciones con cisplatino a 75 mg/m2, la incidencia de neurotoxicidad grave es más común a una dosis de BRIS-TAXOL® de 175 mg/m2 administrada por infusión de 3 horas (21%) que una dosis de 135 mg/m2 administrada en infusión de 24 horas (3%). Los pacientes tratados con BRIS-TAXOL® y cisplatino pudieran presentar un riesgo incrementado de insuficiencia renal durante la terapia de combinación del paclitaxel y cisplatino en cánceres ginecológicos en comparación con terapia solo con cisplatino. BRIS-TAXOL® + Trastuzumab: Cuando se administró BRIS-TAXOL® como infusión de 3 horas en combinación con trastuzumab para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de mama metastásico, se registraron los siguientes acontecimientos (independientemente de la relación con el BRIS-TAXOL® o trastuzumab) de manera más frecuente que con la monoterapia con BRIS-TAXOL®: insuficiencia cardiaca, infección, escalofríos, fiebre, tos, exantema, artralgia, taquicardia, diarrea, hipertonía, epistaxis, acné, herpes simple, lesión accidental, insomnio, rinitis, sinusitis y reacción en el sitio de la inyección. Algunas de estas diferencias en la frecuencia pudieran deberse al incremento en el número y duración de los tratamientos de combinación con BRIS- TAXOL®/trastuzumab contra la monoterapia con BRIS-TAXOL®. Se registraron eventos graves en tasa similares para el BRIS-TAXOL®/trastuzumab y la monoterapia con BRIS-TAXOL®. La administración de trastuzumab en combinación con BRIS-TAXOL® en pacientes previamente tratados con antraciclinas produjo un incremento en la frecuencia y gravedad de la disfunción cardiaca en comparación con pacientes tratados con BRIS-TAXOL® como monoterapia y rara vez se ha asociado con la muerte. En todos estos raros casos, los pacientes respondieron al tratamiento médico adecuado. BRIS-TAXOL® + Doxorrubicina: Se ha registrado insuficiencia cardiaca congestiva para la terapia de combinación de BRIS-TAXOL® y doxorrubicina en pacientes no tratados previamente con cáncer de mama metastásico y sin quimioterapia previa. Rara vez se han registrado casos de infarto de miocardio. Usualmente, se han registrado disfunción cardiaca y reducción de la fracción de expulsión del ventrículo izquierdo o insuficiencia ventricular en pacientes que recibieron BRIS-TAXOL® y que habían recibido otra quimioterapia, particularmente antraciclinas. BRIS-TAXOL® + Radioterapia: Se ha registrado neumonitis por radiación en pacientes que reciben radioterapia concurrente.
Interacciones medicamentosas y de otro género: Efecto de otros fármacos con BRIS-TAXOL®: Cisplatino: En ensayos clínicos de combinación, la mielosupresión fue más profunda y la depuración del paclitaxel se redujo en aproximadamente 20% cuando se administró BRIS-TAXOL® después del cisplatino en comparación cuando se administró BRIS-TAXOL® antes del cisplatino. (Ver además Reacciones secundarias y adversas, eventos adversos experimentados en estudios con tratamiento de combinación, BRIS-TAXOL® + Cisplatino). Sustratos, inductores, inhibidores del citocromo P450 2C8 y 3A4: El metabolismo de BRIS-TAXOL® es catalizado por las isoenzimas CYP2C8 y CYP3A4 del citocromo P450. Se debe tener precaución al administrar BRIS- TAXOL® de forma concomitante con sustratos conocidos, inductores (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenitoína, efavirenz, nevirapina) o inhibidores (por ejemplo, eritromicina, fluoxetina, gemfibrozil) de las isoenzimas CYP2C8 y CYP3A4 del citocromo P450. En condiciones in vitro, el metabolismo del paclitaxel a 6a- hidroxipaclitaxel fue inhibido por varios fármacos (ketoconazol, verapamil, diazepam, quinidina, dexametasona, ciclosporina, tenipósido, etopósido y vincristina), pero las concentraciones utilizadas excedieron a aquellas encontradas en condiciones in vivo después de una dosis terapéutica normal. La testosterona, 17a- etinilestradiol, ácido retinoico, montelukast y quercetina, un inhibidor específico de la CYP2C8, también inhiben la formación del 6a-hidroxipaclitaxel in vitro. La farmacocinética del paclitaxel también pudiera verse alterada in vivo como resultado de interacciones con compuestos que son sustratos, inductores o inhibidores de la CYP2C8 y/o CYP3A4. Cimetidina: La depuración del paclitaxel no se ve afectada por el pretratamiento con cimetidina. Efecto de BRIS-TAXOL® sobre otros fármacos: Doxorrubicina: Se han observado efectos en secuencia caracterizados por episodios neutropénicos y de estomatitis más profundos con el uso combinado de BRIS-TAXOL® y doxorrubicina cuando se administra BRIS- TAXOL® antes de la doxorrubicina y se usan tiempos de infusión más largos de los recomendados (BRIS-TAXOL® administrado durante 24 horas; doxorrubicina administrada durante 48 horas). Las concentraciones plasmáticas de la doxorrubicina (y su metabolito activo doxorrubicinol) pudieran incrementarse cuando se usan en combinación BRIS-TAXOL® y doxorrubicina. Sin embargo, datos de un ensayo que usó doxorrubicina en bolo e infusión de 3 horas de BRIS-TAXOL® no encontró efectos en secuencia sobre el patrón de toxicidad. Epirrubicina: Los informes en la literatura sugieren que las concentraciones plasmáticas del epirrubicinol, un metabolito de la epirrubicina, pudieran incrementarse cuando se usan en combinación el paclitaxel y la epirrubicina. Se desconoce la significación clínica del incremento en las concentraciones plasmáticas del epirrubicinol. Otras interacciones: Existe un riesgo elevado de presentar enfermedad de vacuna sistémica fatal con el uso concomitante de vacunas de virus vivos. No están recomendadas las vacunas de virus vivos en pacientes inmunosuprimidos (Ver Precauciones generales, Vacunas).
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: No se han establecido.
Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: No se ha estudiado el potencial cancerígeno de BRIS-TAXOL®. BRIS-TAXOL® ha mostrado ser clastogénico in vitro (aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos) e in vivo (prueba del micronúcleo en ratones). BRIS-TAXOL® no fue mutagénico en la prueba de Ames o en el ensayo de mutación genética CHO/HGPRT. Se ha observado un decremento en la fertilidad y números reducidos de implantaciones y fetos vivos en ratas que recibieron BRIS-TAXOL®. BRIS-TAXOL® también ha mostrado ser embriotóxico y fetotóxico en conejos que recibieron el fármaco durante la organogénesis. (Ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).
Dosis y vía de administración: Dosificación recomendada: Todos los pacientes deberán ser premedicados antes de la administración de BRIS-TAXOL® para reducir el riesgo de reacciones de hipersensibilidad graves. Tal premedicación puede consistir de 20 mg de dexametasona oral (o su equivalente) aproximadamente 12 y 6 horas antes de la administración de BRIS-TAXOL® o 20 mg I.V. aproximadamente 30 a 60 minutos antes de la administración de BRIS-TAXOL®, 50 mg de difenhidramina I.V. (o su equivalente) 30 a 60 minutos antes de la administración de BRIS-TAXOL® y cimetidina (300 mg) o ranitidina (50 mg) I.V., 30 a 60 minutos antes de la administración de BRIS-TAXOL®. No se deben administrar ciclos repetidos de BRIS-TAXOL® a pacientes con tumores sólidos hasta que el conteo de neutrófilos sea al menos de 1500/mm3 y el número de plaquetas sea de al menos 100,000/mm3 ( < 1000/mm3 para pacientes con sarcoma de Kaposi). Los pacientes que presenten neutropenia grave ( < 500 neutrófilos/mm3) o neuropatía periférica grave deberán recibir una dosificación reducida en un 20% para los ciclos posteriores. La incidencia de neurotoxicidad y la gravedad de la neutropenia se incrementan con la dosis dentro de un régimen. Carcinoma ovárico metastásico: Terapia de combinación: Para pacientes que no habían sido tratados previamente, el régimen de dosificación recomendado, administrado cada 3 semanas, es BRIS-TAXOL® por vía intravenosa durante 3 horas a una dosis de 175 mg/m2 seguida de un compuesto de platino. De forma alterna, se pudiera administrar un régimen más mielosupresor con BRIS-TAXOL® por vía intravenosa a una dosis de 135 mg/m2 durante 24 horas seguido de un compuesto de platino, cada 3 semanas. Monoterapia: En pacientes previamente tratados con quimioterapia, el régimen recomendado es de 175 mg/m2 administrados vía intravenosa durante 3 horas cada 3 semanas. Carcinoma de mama: Terapia adyuvante: BRIS-TAXOL® a 175 mg/m2 administrados por vía intravenosa durante 3 horas cada 3 semanas durante 4 ciclos de forma secuencial a la terapia de combinación estándar. Monoterapia como tratamiento de primera línea después de la recaída dentro de un periodo de 6 meses de la terapia adyuvante: BRIS-TAXOL® a 175 mg/m2 administrado por vía intravenosa durante 3 horas cada 3 semanas. Combinación, terapia de primera línea de cáncer de mama avanzado o metastásico: En combinación con trastuzumab, la dosis recomendada de BRIS-TAXOL® es 175 mg/m2 administrado por vía intravenosa durante un periodo de 3 horas, con un intervalo de 3 semanas entre los ciclos. Se puede iniciar la infusión con BRIS-TAXOL® al día siguiente de la primera dosis de trastuzumab o de forma inmediata después de la dosis posterior de trastuzumab si la dosis precedente de trastuzumab fue bien tolerada. ? En combinación con doxorrubicina (50 mg/m2). BRIS-TAXOL® debe administrarse 24 horas después de la doxorrubicina. la dosis recomendada de BRIS-TAXOL® es de 220 mg/m2 administrado por vía intravenosa durante un periodo de 3 horas, con un intervalo de 3 semanas entre los ciclos. ? Monoterapia como tratamiento de segunda línea después del fracaso de la quimioterapia de combinación para la enfermedad metastásica: BRIS-TAXOL® a 175 mg/m2 administrado por vía intravenosa durante 3 horas cada 3 semanas. ? Carcinoma pulmonar de células no pequeñas: Terapia de combinación: Para pacientes que no habían sido tratados previamente, el régimen de dosificación recomendado dado con un intervalo de 3 semanas entre los ciclos es BRIS-TAXOL® a 175 mg/m2 administrado por vía intravenosa durante 3 horas seguido de un compuesto de platino. ? De forma alterna, se puede administrar un régimen con mayor mielosupresión de BRIS-TAXOL® por vía intravenosa a 135 mg/m2 durante 24 horas seguido de un compuesto de platino, con un intervalo de 3 semanas entre los ciclos. Monoterapia: BRIS-TAXOL® de 175 mg/m2 a 225 mg/m2 administrado por vía intravenosa durante 3 horas cada 3 semanas. Sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA: Terapia de segunda línea: BRIS-TAXOL® a 135 mg/m2 administrado por vía intravenosa durante 3 horas con un intervalo de 3 semanas entre los ciclos o 100 mg/m2 administrado por vía intravenosa durante 3 horas con un intervalo de 2 semanas entre los ciclos (intensidad de la dosis 45-50 mg/m2/semana). Con base en la inmunosupresión observada en pacientes con VIH avanzado, se recomiendan las siguientes modificaciones en estos pacientes: La dosis de dexametasona como uno de los tres fármacos de premedicación se deberá reducir a 10 mg vía oral. ? Se deberá iniciar o repetir el tratamiento con BRIS-TAXOL® solo si el conteo de neutrófilos es de al menos 1000 neutrófilos/mm3. ? Se deberá reducir la dosis de ciclos posteriores de BRIS-TAXOL® en un 20% para aquellos pacientes que presenten neutropenia grave ( < 500 neutrófilos/mm3 durante una semana o más). ? Se deberá iniciar de forma concomitante con el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) como clínicamente se indique. ? Carcinoma gástrico: Administración de BRIS-TAXOL® a 210 mg/m2 por vía intravenosa durante 3 horas cada 3 semanas. Insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática podrían tener un mayor riesgo de toxicidad, en particular mielosupresión grado 3 y 4. Se recomienda el ajuste de la dosis, como se muestra en la tabla 2 para las infusiones de 3 y 24 horas. Se deberá supervisar cercanamente a los pacientes respecto al desarrollo de mielosupresión profunda (Ver Farmacocinética y farmacodinamia, Poblaciones especiales, Insuficiencia hepática).


Instrucciones especiales para su uso, manejo y disposición: BRIS-TAXOL® es un fármaco anticancerígeno citotóxico y se debe tener precaución al manejar al BRIS-TAXOL®. Se recomienda el uso de guantes. Si la solución de BRIS-TAXOL® entra en contacto con la piel, lave la piel de forma inmediata y a fondo con agua y jabón. Si el BRIS-TAXOL® entra en contacto con membranas mucosas, se deberán enjuagar las membranas perfectamente con agua. Después de la exposición tópica, los efectos pueden incluir hormigueo, quemazón y enrojecimiento. Después de la inhalación, se han registrado disnea, dolor

de pecho, ardor en ojos, dolor de garganta y náusea. Dada la posibilidad de extravasación, se aconseja supervisar de forma cercana el sitio de la infusión respecto a una posible infiltración durante la administración del fármaco (Ver Precauciones generales, reacción en el sitio de la inyección). Deberán considerarse los procedimientos para un adecuado manejo y eliminación de fármacos anticancerígenos. Se han publicado diversas guías sobre este tema. No hay un acuerdo en general que indique que todos los procedimientos recomendados en las guías son necesarios o apropiados. BRIS-TAXOL® debe administrarse por medio de un filtro en línea con una membrana con microporos no mayores que 0.22 micrómetros. El uso de aditamentos de filtración que incorporan tubería de entrada y salida corta revestida con PVC no ha producido un derrame significativo del DEHP. BRIS-TAXOL® debe diluirse antes de la infusión a una concentración final de 0.3 mg/mL a 1.2 mg/mL. BRIS-TAXOL® debe diluirse en una de las siguientes formas: inyección de cloruro de sodio al 0.9%, inyección de dextrosa al 5%, dextrosa al 5% e inyección de cloruro de sodio al 0.9%, o dextrosa al 5% en solución Ringer. Después de la preparación, las soluciones pueden verse turbias, lo cual se atribuye al vehículo de la formulación. No se han observado pérdidas significativas en la potencia después de administrar la solución por vía intravenosa con un filtro en línea de 0.22 micrómetros. Las soluciones de BRIS-TAXOL® se deben preparar y almacenar en recipientes de vidrio, polipropileno o poliolefina. No se deberán usar equipos de administración que no contengan PVC, como los que están recubiertos con polietileno (Ver Dosis y vía de administración, incompatibilidades). Los dispositivos con puntas no se deben utilizar con frascos ámpula de BRIS-TAXOL® ya que pueden ocasionar que el tapón colapse, resultando en una pérdida de la esterilidad de la solución de BRIS-TAXOL®. Se debe tener precaución al manejar productos citostáticos. Siempre se debe tomar medidas para prevenir una exposición directa. Esto incluye el uso de equipo apropiado como guantes y lavar las manos con agua y jabón después del manejo de estos productos. Incompatibilidades: No se recomienda el contacto del concentrado sin diluir con equipo o aditamentos con PVC plastificado que se usan para preparar las soluciones para infusión. Para minimizar la exposición del paciente al DEHP [di-(2- etilhexil)ftalato] del plastificador, el cual se puede lixiviar de las bolsas o equipos de infusión de PVC, las soluciones diluidas de BRIS-TAXOL® deberán almacenarse en frascos (vidrio, polipropileno) o bolsas de plástico (polipropileno, poliolefina) y administrarse mediante equipos de administración recubiertos con polietileno. Periodo de validez: Frascos ámpula multidosis: Los frascos ámpula sin abrir de BRIS-TAXOL® (paclitaxel) en inyección para dilución son estables hasta la fecha indicada en el paquete cuando se almacenan en el paquete original a no más de 30 °C. Si los frascos ámpula sin abrir están en refrigeración, se puede formar un precipitado, el cual se vuelve a disolver con o sin una ligera agitación cuando alcanza la temperatura ambiental. No se afecta la calidad del producto. Si la solución permanece turbia o si se observa un precipitado insoluble, se debe descartar el frasco ámpula. La congelación o refrigeración no afectan al producto. Después del primer uso de un frasco ámpula multidosis, cualquier concentrado que no se haya utilizado puede ser almacenado a temperatura ambiente (15°C-25°C) y bajo condiciones normales de iluminación hasta por 28 días. Después de la dilución: Las soluciones diluidas son química y físicamente estables hasta por 27 horas a temperatura ambiente (aproximadamente 25 °C) y condiciones de iluminación artificial; se deberán terminar las infusiones dentro de este periodo de tiempo. Rara vez se ha notificado de precipitación con programas de infusión más largos que los recomendados de 3 horas. El exceso de agitación, vibración o revoltura puede inducir la precipitación y se debe evitar. Se deben enjuagar a fondo los equipos de infusión con un diluyente compatible antes de su uso. No se deben refrigerar las soluciones diluidas.
Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: No se conoce un antídoto para la sobredosis de BRIS-TAXOL. Las complicaciones anticipadas principales de la sobredosis consistirán en mielosupresión, neurotoxicidad periférica y mucositis. La sobredosis en pacientes pediátricos pudiera asociarse con toxicidad aguda por etanol (ver Precauciones generales, uso pediátrico).
Presentaciones: Caja con 1 frasco ámpula con 30 mg/5 mL. Caja con 1 frasco ámpula con 300 mg/50 mL.
Recomendaciones sobre almacenamiento: Los frascos ámpula sin abrir de BRIS-TAXOL (paclitaxel) en inyección para dilución son estables hasta la fecha indicada en el paquete cuando se almacenan en el paquete original a no más de 30°C. Si los frascos ámpula sin abrir están en refrigeración, se puede formar un precipitado, el cual se vuelve a disolver con o sin una ligera agitación cuando se alcanza la temperatura ambiente. No se afecta la calidad del producto. Si la solución permanece turbia o si se observa un precipitado insoluble, se debe descartar el frasco ámpula. La congelación o refrigeración no afectan al producto. Las soluciones diluidas no deberán ser refrigeradas. Almacenar los frascos ámpula en su empaque original. Protéjase de la luz. Consérvese el frasco ámpula a no más de 30°C.
Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta. Mantenga este medicamento fuera del alcance de los niños. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica. Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y safety_mexico@bms.com
Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Italia por: Corden Pharma Latina S.P.A. Vía del Murillo Km 2,800 - 04013 Sermoneta (LT), Italia. Para: Bristol-Myers Squibb Manufacturing Company. Road 3, Km 77.5, Post Box 609, Humacao, PR-00791, EUA. Importado y Distribuido por: Bristol-Myers Squibb de México, S. de R.L. de C.V. Rancho 4 Milpas km 1 Carretera Tepotzotlán - La Aurora, MDC Fase II, Sección "D", Col. Ex Hacienda San Miguel, C.P. 54715, Cuautitlán Izcalli, México. Representante legal: Bristol-Myers Squibb de México, S. de R.L. de C.V. Avenida Insurgentes Sur No. 1602, Piso 5, Col. Crédito Constructor, C.P. 03940, Deleg. Benito Juárez, Ciudad de México, México.
Número de registro del medicamento: 037M94 SSA IV

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